香叶木素调控Hedgehog信号通路对骨质疏松性骨缺损的影响

目的探究香叶木素调控Hedgehog信号通路对骨质疏松性骨缺损愈合的影响。方法将SD大鼠分为假手术组、模型组、低剂量组(50 mg/kg香叶木素)、高剂量组(100 mg/kg香叶木素)及高剂量+环杷明组(100 mg/kg香叶木素+10 mg/kg Hedgehog信号通路特异性抑制剂环杷明),10只/组,切除双侧卵巢构建骨质疏松(osteoporosis,OP)大鼠模型,并在此基础上构建骨缺损模型,造模结束后进行相应灌胃给药;双能X线吸收扫描仪检测大鼠骨痂部位骨密度(bone mineral density,BMD);HE染色观察大鼠骨缺损区域病理学情况;抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色观察大鼠骨缺损区域破骨细胞情况;qRT-PCR检测大鼠骨缺损区域组织成骨细胞特异性转录因子(Osterix)和Runt相关转录因子2(Runx2)表达;Western blot检测骨缺损区域组织音猬因子(SHH)、Gli家族锌指蛋白-1(GLI1)、跨膜蛋白受体1(Ptch 1)、Osterix和Runx2表达水平。结果与假手术组相比,模型组大鼠骨痂部位BMD、骨小梁数、Osterix、Runx2、SHH、GLI1、Ptch1表达显著降低,TRAP阳性细胞数显著增加(P<0.05);与模型组相比,低剂量组、高剂量组骨痂部位BMD、骨小梁数、Osterix、Runx2、SHH、GLI1、Ptch1表达显著增加,TRAP阳性细胞数显著降低(P<0.05);环杷明可逆转香叶木素对骨质疏松性骨缺损愈合的影响。结论香叶木素可通过激活Hedgehog通路促进骨质疏松性骨缺损愈合。

Hedgehog信号通路在肝细胞癌中的作用及其与肿瘤微环境的关系

Hedgehog(Hh)信号通路在肝细胞癌的发生发展和肿瘤微环境中发挥重要作用。Hh信号异常激活可加速肿瘤的生长。Hh信号通路和肿瘤微环境之间的相互串扰与肿瘤的生长和抑制性肿瘤微环境的形成密切相关。有证据表明,抑制Hh信号在抑制肝细胞癌生长中发挥重要作用。本文就Hh信号异常激活在肝细胞癌和肝癌肿瘤微环境中作用及机制的研究现状与潜在的治疗意义作一综述,为肝癌的治疗提供新的思路。

茶黄素通过调节Wnt/β-catenin和Hedgehog信号通路对HepG2细胞增殖和凋亡的影响

目的 探讨茶黄素对肝癌HepG2细胞增殖、凋亡及Wnt/β-catenin和Hedgehog信号通路的影响。方法 肝癌HepG2细胞用0、2.5、5、10、20、40、80、160、320μmol/L的茶黄素分别培养24、48、72 h,采用CCK-8法检测HepG2细胞活性。根据HepG2细胞活性实验结果将后续实验分为空白对照组,茶黄素低剂量(20μmol/L)组、中剂量(40μmol/L)组和高剂量(80μmol/L)组,细胞培养24 h。克隆形成实验检测HepG2细胞增殖;流式细胞术检测HepG2细胞凋亡;Western blot检测HepG2细胞中Ki67、PCNA、cleaved caspase-3、cleaved caspase-9、GLi1、SMO、PTch1、β-catenin、c-myc和Cyclin D1的蛋白表达量;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测HepG2细胞中GLi1、SMO、PTch1、β-catenin、c-myc和Cyclin D1 mRNA相对表达量。结果 与空白对照组相比,茶黄素组HepG2细胞增殖显著降低(P<0.05)、凋亡率显著增加(P<0.05),GLi1、SMO、PTch1、β-catenin、c-myc和Cyclin D1 mRNA相对表达量均显著下调(P<0.05),Ki67、PCNA、GLi1、SMO、PTch1、β-catenin、c-myc和Cyclin D1的蛋白表达量显著下调(P<0.05),而cleaved caspase-3和cleaved caspase-9的蛋白表达量显著上调(P <0.05)。结论 茶黄素可通过调控Wnt/β-catenin和Hedgehog信号通路抑制HepG2细胞的增殖并促进其凋亡。

利拉鲁肽对2型糖尿病性骨质疏松大鼠骨钙素、Hedgehog信号通路及CaBp-D9k基因表达的作用机制

目的 研究利拉鲁肽对2型糖尿病性骨质疏松大鼠骨钙素、人类胚胎发育调控因子(Hedgehog)信号通路及钙调节蛋白(CaBp-D9k)基因表达的作用机制。方法 取60只SD大鼠随机分为健康组、糖尿病组、糖尿病+利拉鲁肽组、去势组、糖尿病+去势组、糖尿病+去势+利拉鲁肽组,每组10只。糖尿病组、糖尿病+利拉鲁肽组、糖尿病+去势组、糖尿病+去势+利拉鲁肽组建立糖尿病模型,去势组建立去势模型,糖尿病+去势组、糖尿病+去势+利拉鲁肽组在糖尿病模型建立成功后建立去势模型。采用全自动化学分析仪检测空腹血糖值,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测胰岛素水平,HE染色观察病理形态,逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测骨钙素(BGP)mRNA、CaBp-D9k mRNA水平,TUNEL检测成骨细胞凋亡,免疫印迹检测音猬因子(Shh)、细胞表面受体(Ptch)1、锌指蛋白(Gli)1蛋白表达。结果 HE染色结果显示:与健康组相比,糖尿病组和去势组中骨小梁排列紊乱,数量减少,变细,发生断裂,空洞增多,成骨细胞数量显著减少,糖尿病+去势组中这种病理变化更加严重;在经过利拉鲁肽干预后,糖尿病+利拉鲁肽组和糖尿病+去势+利拉鲁肽组新生骨量及成骨细胞增多。与健康组相比,糖尿病组、去势组、糖尿病+去势组空腹血糖值、成骨细胞凋亡指数升高,胰岛素水平、BGP、CaBp-D9k、Shh、Ptch1、Gli1水平降低,且以去势组与糖尿病+去势组水平变化最显著(P<0.05),经过利拉鲁肽干预后,与糖尿病组、去势组及糖尿病+去势组相比,糖尿病+利拉鲁肽组、糖尿病+去势+利拉鲁肽组空腹血糖值、成骨细胞凋亡指数显著降低,胰岛素水平、BGP、CaBp-D9k、Shh、Ptch1、Gli1显著升高(P<0.05)。结论 利拉鲁肽通过激活Hedgehog信号通路、提高骨钙素及CaBp-D9k水平,降低血糖水平,减少成骨细胞凋亡,促进骨形成,改善糖尿病骨质疏松病情严重程度。

基于Hedgehog信号通路探讨四神煎对膝骨关节炎大鼠关节软骨的保护作用

目的探究四神煎对膝骨关节炎大鼠关节软骨的保护作用及其可能的作用机制。方法40只大鼠分为假手术组、模型组、四神煎低剂量组及高剂量组,每组10只。分组后灌胃给药,每天1次,连续6周。采用HE染色检查膝关节组织形态学变化;采用Micro-CT检测软骨下骨的结构情况并对骨小梁形态学参数进行分析;用qPCR分析各组软骨组织中音猬因子(Shh)、神经胶质瘤相关癌基因同源物1(Gli1)及II型胶原蛋白(Collagen II)的mRNA表达变化。结果HE染色结果表明,模型组整体染色欠均匀,关节软骨表面破坏明显,且具有明显裂隙,软骨层变薄,软骨数量减少,软骨细胞分布排列紊乱,各层次界限不清晰,潮线明显不规则紊乱,而四神煎低剂量及高剂量组较模型组均有改善。Micro-CT显示模型组关节面破坏严重伴骨赘形成,软骨下骨骨量明显减少,四神煎低剂量及高剂量组均较之改善;与模型组比较,四神煎高剂量组大鼠骨小梁数量(Tb.N)、骨体积分数(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)、软骨组织中Collagen II的mRNA表达量显著增加(P<0.05),Shh、Gli1的mRNA表达量明显下降(P<0.001)。结论四神煎对膝骨关节炎大鼠关节软骨具有保护作用,其作用机制可能与抑制Hedgehog信号通路调控Collagen II的表达有关。

LncRNA HAGLR靶向miR-143/Hedgehog信号通路对HPV16/18感染的宫颈癌细胞活性作用机制

目的 研究LncRNA HAGLR靶向miR-143/刺猬因子(Hedgehog)信号通路对人乳头瘤病毒(HPV)16/18感染的宫颈癌细胞活性作用机制。方法 CaSki细胞购自美国标准生物品收藏中心。选取宫颈癌患者的癌组织(符合宫颈癌确诊标准)与癌旁5 cm宫颈组织标本各10例。将LncRNA HAGLR转染到宫颈癌细胞中后分为宫颈癌组、NC组及转染组。实时荧光聚合酶链反应(RT-PCR)检测LncRNA HAGLR、miR-143水平。噻唑蓝(MTT)检测细胞增殖。流式细胞仪检测细胞凋亡。Western印迹检测音猬因子重组蛋白(Shh)、神经胶质瘤相关基因同源蛋白(Gli)1蛋白水平。双荧光素酶报告检测LncRNA HAGLR、miR-143、Shh、Gli1靶向。结果 宫颈癌组织中LncRNA HAGLR表达明显高于在癌旁组织(P<0.05)。宫颈癌组与NC组各指标对比无明显差异(P>0.05)。与NC组相比,转染组LncRNA HAGLR、增殖能力、Shh、Gli1水平明显降低,miR-143、凋亡率明显增加(P<0.05)。结论 LncRNA HAGLR靶向升高miR-143及抑制Hedgehog信号通路可降低HPV16/18感染的宫颈癌细胞的增殖并诱导凋亡。

Hedgehog信号通路在骨折愈合中作用的研究

骨折在骨骼肌肉损伤中最为常见,其中一部分会发生骨折愈合延迟甚至骨不愈合,而针对这种情况的有效药物治疗手段还未发现。骨折愈合各个阶段均受到多种因素的影响,其中不同信号通路和相关细胞因子在愈合进程中发挥关键的作用。各项研究表明,Hedgehog信号通路可影响愈合过程中干细胞增殖分化、炎症反应、骨重建、神经再生、血管生成等多个方面,且可以受到各种激素作用和其他信号通路的共同调节,表明Hedgehog信号通路与骨折愈合密切相关。本文从上述多个角度出发分别进行综述,探究Hedgehog信号通路对愈合过程中不同环节的作用,希望为骨折愈合治疗提供新的靶点和治疗手段。

基于Hedgehog信号通路探讨补肾中药靶向治疗骨质疏松症的机制研究进展

中医学将骨质疏松症归于“骨痹”“骨痿”等范畴,并认为肾精不足、骨髓生化乏源、骨骼失养是“骨痿”等疾病的主要病机。近年来,随着现代分子生物学的发展,对骨代谢信号通路和相关作用靶点基因的认识不断深入,研究发现Hedgehog信号通路在骨骼发育中发挥着关键作用,其传导异常可导致骨质疏松症等骨代谢疾病的发生。以Hedgehog信号通路在骨质疏松症发病过程中的作用机制为基础,探讨经典补肾中药及中药复方通过此通路治疗骨质疏松的具体机制,从而为具有补肾功效的单味中药及复方临床应用提供基础研究支撑,为今后相关中药的研发提供参考。

毛兰素通过Hedgehog信号通路调控结直肠癌HT29细胞的上皮间质转化和血管生成

目的:基于Hedgehog信号通路探讨石斛提取物毛兰素(erianin,ER)抑制结直肠癌HT29细胞上皮间质转化(EMT)和血管生成的作用机制。方法:将HT29细胞分为空白对照组、ER-L(25μg/mL)组、ER-M(50μg/mL)组、ER-H(75μg/mL)组、ER-H(75μg/mL)+PM(Hedgehog通路激活剂,1.5μmol/L)组。MTT法检测细胞增殖活力,克隆形成实验检测细胞克隆形成能力,划痕实验和Transwell实验检测细胞迁移与侵袭能力,血管拟态形成实验检测血管生成能力,WB法检测与EMT进程、Hedgehog信号通路和拟态血管生成相关蛋白质的表达。结果:HT29细胞增殖活性随着ER质量浓度的升高而逐渐降低(P<0.05);与空白对照组比较,ER各组细胞克隆形成率、迁移与侵袭能力、血管形成能力、间质标志蛋白(N-cadherin、vimentin)、血管生成相关蛋白(VEGF、VE-cadherin)及Hedgehog通路相关蛋白(SHH、GLI1、SMO、c-Myc)表达均显著下降(均P<0.05),上皮标志蛋白(Ecadherin)、Hedgehog通路中融合蛋白抑制剂(SUFU)蛋白表达均显著上升(均P<0.05);PM处理在一定程度上逆转了ER对于HT29细胞增殖、EMT和血管生成的抑制作用(均P<0.05)。结论:ER可以抑制结直肠癌HT29细胞的增殖、迁移与侵袭、EMT和血管生成,其机制可能与抑制Hedgehog信号通路激活有关。

麦冬皂苷对乳腺癌细胞Hedgehog信号通路、糖酵解及细胞周期的影响

目的:探讨麦冬皂苷对乳腺癌细胞Hedgehog信号通路、糖酵解及细胞周期的影响。方法:取乳腺癌细胞MCF7,将其随机分为空白对照组、顺铂组及麦冬皂苷低、高浓度组。MTT法检测细胞增殖,免疫印迹法检测Hedgehog信号通路蛋白表达,葡萄糖检测试剂盒和乳酸检测试剂盒检测糖酵解相关指标,流式细胞仪检测细胞凋亡及周期。结果:与空白对照组比较,各给药组细胞增殖率、葡萄糖摄取水平、乳酸含量、侵袭和迁移能力及SHH、PTCH1、Gli1蛋白表达显著降低,细胞凋亡率、G_(1)期比例显著升高(P<0.05)。高浓度麦冬皂苷的作用强于顺铂(P<0.05)。结论:麦冬皂苷对乳腺癌细胞的增殖具有显著的抑制作用,可显著抑制Hedgehog信号通路,并能改善糖酵解及调节细胞周期,抑制细胞侵袭及迁移。

乳酸通过胆固醇对非小细胞肺癌细胞中Hedgehog信号通路活性的影响

目的观测乳酸通过胆固醇对非小细胞肺癌细胞中Hedgehog(Hh)信号通路活性的影响。方法本研究用乳酸(0.0mM、7.5mM、15.0mM、20.0mM)和胆固醇(0μg/mL、25μg/mL、50μg/mL)处理A549、NCI-H1703细胞6、24h,即刻检测Hh信号通路靶基因、胆固醇代谢合成酶相关基因或蛋白表达水平,并测定细胞内总胆固醇水平;为排除pH值对研究结果的影响,用相同浓度乳酸钠(7.5mM)处理A549、NCI-H1703细胞24h,用qPCR法检测胆固醇代谢合成酶相关基因表达水平;通过胆固醇合成酶抑制剂辛伐他汀(0.2uM)和乳酸(0.0mM、7.5mM、15.0mM、20.0mM)同时处理A549细胞24h,检测Hh信号通路靶基因表达水平;同时用RTCADPlus法检测增殖及迁移情况。结果经乳酸、胆固醇分别处理后的A549、NCI-H1703组细胞与对照组细胞比,前者GLII、PTCHImRNA水平上调(P<0.05);经乳酸处理后的A549细胞总胆固醇水平和HMGCR、FDFTI、SQLEmRNA水平均升高(P<0.001),同时HMCCR、FDFT1蛋白水平增高;经乳酸及乳酸钠分别处理后的A549、NCI-H1703细胞HMGCR、FDFTImRNA水平升高(P<0.01)。用0.2μM辛伐他汀下调胆固醇水平(P<0.05)后,GLI、PTCHImRNA水平下调(P<0.01);乳酸能够逆转辛伐他汀对GLII和PTCHImRNA水平的抑制作用,对A549细胞增殖(F=3.941,P=0.020)、迁移(F=5.851,P=0.003)能力的抑制作用。结论乳酸可能通过上调非小细胞肺癌细胞的胆固醇水平,促进Hh信号通路活性,并提高细胞增殖、迁移能力,提示抑制乳酸生成可能会改善辛伐他汀针对非小细胞肺癌的疗效。

Hedgehog信号通路在喉鳞状细胞癌中的研究进展

喉鳞状细胞癌(ISCC)是世界上第六大恶性肿瘤,预后较差,治疗选择有限,目前还缺乏分子靶向治疗。因此,有必要确定新的生物标记物,以更好地预测疾病和有希望的目标个性化治疗。越来越多的证据表明,Hedgehog(HH)信号通路在喉组织的发展和维护中起着至关重要的作用。HH途径通常涉及胚胎发生、干细胞再生和组织再生。然而,HH通路的异常激活也与致癌和CSC调节有关。在包括基底细胞癌在内的一些肿瘤中观察到HH通路的过度活化,这些肿瘤都是用HH抑制剂成功治疗的。然而,有关HH通路的临床研究仍然很少。在本综述中,我们总结了目前的知识和最近的进展,HH通路在ISCC及其可能的影响预后和未来的治疗。

由Hedgehog信号通路探讨左归丸对卵巢切除大鼠骨质疏松症的影响

目的由Hedgehog信号通路探讨补肾方药左归丸对卵巢切除所致骨质疏松症(osteoporosis,OP)大鼠的作用机理。方法选用雌性SD大鼠,随机分为空白对照组、假手术组、造模组。造模组切除双侧卵巢,假手术组不切除卵巢,仅切除卵巢周围少量脂肪组织。12周后,将造模组随机分为卵巢切除组(OVX组)、阳性对照组和左归丸组。阳性对照组灌服戊酸雌二醇混悬液,左归丸组灌服左归丸水煎液,OVX组灌服等体积纯水,给药13周后取材。通过Micro-CT检测各组骨密度(bone mineral density,BMD),免疫组化法(immunohistochemistry,IHC)检测各组胫骨骨髓基质细胞中Ihh、Ptch、Smo、Gli1、OPG、RANKL的蛋白表达。结果假手术组骨密度(bone mineral density,BMD)高于OVX组、阳性对照组、左归丸组,且OVX组BMD较阳性对照组、左归丸组更低;OVX组Hedgehog信号通路关键因子Ihh、Ptch、Smo、GLi1蛋白表达水平以及RANKL/OPG比值较假手术组明显增高;阳性对照组和左归丸组Ihh、Ptch、Smo、GLi1蛋白表达水平及RANKL/OPG比值均低于OVX组,但仍高于假手术组。结论左归丸可抑制卵巢切除所致的Hedgehog信号通路异常活跃,使其关键因子Ihh、Ptch、Smo、GLi1蛋白表达水平明显降低;进而降低RANKL/OPG比值,抑制破骨细胞(osteoclast,OC)活性,减少骨量流失。

Hedgehog信号通路调控肝癌上皮间质转化的研究进展

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着患者的生命和健康[1],危险因素主要包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染,酒精性肝炎等,HBV、HCV感染导致的肝硬化是肝细胞癌(HCC)的主要病因[2]。由于缺乏有效的治疗、早期诊断失败、预后不良,HCC患者的生存时间非常有限[3],不可切除的HCC的5年总生存率低于10%,这些患者的所有药物治疗都显示出非常差的疗效,因此对肝癌的有效治疗也存在一定挑战,探讨肝癌的发病机制对肝癌的早期诊断、治疗和预后有更深入地了解。

砷制剂对禽白血病肿瘤细胞Warburg效应及Hedgehog信号通路的影响

【目的】探究三氧化二砷(ATO)对禽白血病(AL)肿瘤细胞Warburg效应及Hedgehog信号通路的影响,明确ATO缓解AL鸡肝脏肿瘤病变的作用机制,为生产上以ATO治疗AL提供科学依据。【方法】开展急性毒性试验,确定ATO对绿壳蛋鸡的安全性;通过p27抗原检测、PCR扩增鉴定、gp85基因测序等对禽白血病病毒(ALV)进行鉴定,并采集病鸡肿瘤组织制作病理组织切片进行病理性诊断;体外培养AL鸡肿瘤细胞,分别加入0.5、1.0和2.0μmol/L ATO进行处理,培养12、24和48 h后收集细胞,分别检测葡萄糖、乳酸、己糖激酶(HK)及葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的含量;以ALV人工感染绿壳蛋鸡构建模型组,再用不同剂量(0.5、1.0和2.0 mg/kg·BW)ATO进行治疗,采用ELISA检测鸡肝脏组织中Hedgehog信号通路Gli1和Shh蛋白水平,并以实时荧光定量PCR检测Shh、Gli1、Gli2、Ptch2和Smo基因的表达情况。【结果】ATO对绿壳蛋鸡的半数致死量(LD_(50))为19.501 mg/kg·BW,LD_(50)-95%可信限为19.501±0.213 mg/kg·BW。从疑似患AL的绿壳蛋鸡中鉴定出1株ALV-J株,命名为GZCS01,其感染形成的肿瘤为肾母细胞瘤。以不同剂量(0.5、1.0和2.0μmol/L)ATO作用肾母细胞瘤细胞,培养48 h后发现细胞液中的葡萄糖、乳酸及HK含量均极显著降低(P<0.01,下同),同时能降低肾母细胞瘤细胞内的GLUT1含量,从而减弱肿瘤细胞Warburg效应;高剂量的ATO(2.0 mg/kg·BW)能极显著或显著抑制Shh和Gli1蛋白表达(P<0.05,下同),极显著或显著抑制Shh、Gli1、Gli2和Smo基因表达,同时极显著上调Ptch2基因表达。【结论】ATO能抑制肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和乳酸生成,且降低关键酶生成,从而减弱Warburg效应,抑制肿瘤细胞增殖;ATO还可通过下调Hedgehog信号通路关键因子Shh、Gli1、Gli2和Smo的表达及促进Ptch2表达,从而减轻AL的肝脏病变。可见,使用砷制剂(如阿散酸等)治疗AL具有可行性。

嘌吗啡胺靶向激活Hedgehog信号通路调控骨髓来源间充质干细胞成骨-成脂分化平衡的机制研究

目的探讨小分子药物嘌吗啡胺(PM)靶向激活Hedgehog(Hh)信号通路后对骨髓来源间充质干细胞(BMSCs)成骨-成脂分化平衡的影响及其机制。方法通过细胞计数试剂盒-8法评估PM对BMSCs增殖的细胞毒性,并通过检测不同浓度PM处理下BMSCs细胞内Gli1转录水平,选择合适的PM处理浓度。随后通过诱导BMSCs成骨、成脂分化,检测ALP表达(ALP染色)、钙结节(Von Kossa矿化结节染色法)评估PM对BMSCs成骨诱导的影响,采用油红O染色检测PM对BMSCs成脂诱导的影响。最后通过qRT-PCR法验证PM干预下BMSCs成骨-成脂分化过程中相关核心转录因子、特征基因的变化。结果10μmol/L及以下浓度的PM对BMSCs增殖无明显毒性反应,并且2μmol/L PM即可显著激活BMSCs细胞内Hh信号通路(P<0.01)。在2μmol/L PM干预下,BMSCs成骨分化诱导时ALP表达、钙结节形成较对照组显著增强,而成脂分化诱导时脂滴的形成受到了明显的抑制。在此基础之上,qRT-PCR结果提示2μmol/L PM可明显促进BMSCs成骨分化过程中核心转录因子Sp7以及特征性基因ALP、整合素结合唾液酸蛋白(Ibsp)的转录,并抑制成脂分化过程中核心转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Pparg)、CCAAT增强子结合蛋白α(Cebpa)以及特征基因围脂滴蛋白1(Plin1)、脂联素(Adipoq)、脂肪酸转位酶(Cd36)的转录。结论PM可通过激活Hh信号通路,调控成骨-成脂分化相关核心转录因子,促进BMSCs成骨分化并抑制其成脂分化。

Hedgehog信号通路在肺部疾病中的研究进展

Hh(Hedgehog)信号通路在脊柱动物胚胎发育和组织调控中起重要作用,不仅参与组织器官的形成,还在组织损伤修复、免疫调节中发挥重要作用。Hh信号通路的异常激活与多种疾病的发病相关,其与肺癌的发生、侵袭、预后、耐药等密切相关。Hh信号通路抑制剂的运用为肺癌的治疗提供了精确的治疗靶点。随着研究的深入发现,Hh信号通路在特发性肺纤维化(IPF)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等的病理过程中也发挥重要作用,对Hh信号通路异常激活与IPF、哮喘、COPD、肺癌等发育源性肺疾病机制相关性的研究将为早日实现肺部疾病个体化治疗提供理论依据。

基于Hedgehog信号通路的黄芩苷抗炎性结直肠癌的机制研究

本文旨在研究黄芩苷调控Hedgehog信号通路抗炎性结直肠癌的机制。不同剂量黄芩苷给予结直肠癌SW620细胞和结直肠癌AOM/DSS小鼠,采用MTT法、Hoechst33342/PI双染法、ELISA、RT-qPCR以及Western blot等多种技术进行检测。结果显示,黄芩苷能够明显抑制SW620细胞增殖且在高剂量和长时间培养情况下对NCM460细胞具有一定抑制作用,同时伴随Caspase-9和Caspase-3活性的增加。此外,黄芩苷抑制细胞IL-1β、IL-6和TNF-α的表达,降低Hedgehog信号通路SHH、SMO以及Gli1相关mRNA和蛋白的表达水平,同时提高SUFU mRNA和蛋白的表达水平。在AOM/DSS结直肠癌小鼠中,黄芩苷降低组织IL-1β、IL-6和TNF-α的表达,同时抑制Hedgehog信号通路SHH、SMO以及Gli1相关蛋白的表达水平,提高SUFU蛋白的表达水平。上述结果提示,黄芩苷能够抑制SW620细胞的增殖、克隆以及诱导细胞凋亡,同时降低细胞和组织中炎症因子的表达水平,其机制可能涉及对于Hedgehog信号通路的抑制。

Hedgehog信号通路抑制剂在抗肿瘤领域的研究进展

Hedgehog(Hh)信号通路在细胞增殖分化、组织形成等过程中发挥着重要的调节作用,适当的Hh信号强度及作用时间对机体各组织的正常发育至关重要,而其异常活化会导致乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的发生与发展,这使得Hh途径成为抗肿瘤药物研发的理想靶点。目前,Hh信号通路抑制剂主要作用靶点包括Hh配体、受体Smoothened(Smo)及转录因子Gli。其中,依赖于Hh配体途径的化合物因无法作用于非经典Hh信号通路仍停留在实验室研究层面;Smo蛋白的特殊结构使之能与药物高效、选择性地结合,是一个强大而有效的药物作用靶点,因而Smo选择性抑制剂一直是相关研究的活跃领域,且已有多个Smo抑制剂进入临床使用或试验阶段;Gli能调控多个致癌基因,促进细胞异常增殖而导致肿瘤的发生,还可对Hh信号通路进行反馈抑制,因此研发能够抑制Gli活性的药物具有广阔前景。在今后的研发中,可考虑设计作用于多种通路抑制剂,以避免耐药性和其他副作用的出现。

Hedgehog信号通路在肝细胞癌发生发展中作用的研究进展

肝细胞癌(HCC)起病隐匿,早期症状不典型,大多数患者确诊时已处于中晚期,通常失去了手术治疗的机会。迄今为止,HCC的发病机制仍不十分清楚,普遍认为与多种信号通路的异常激活或抑制有关。Hedgehog信号通路是一条非常经典的细胞信号传导通路,在胚胎发育和组织维持、更新、再生过程中发挥关键作用。在HCC中Hedgehog信号通路异常激活,其异常激活可通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移等生物学行为,从而促进肿瘤的发生、发展,并且针对Hedgehog信号通路的靶向治疗有可能成为HCC新的治疗策略。