一氧化氮在大剂量顺铂所致大鼠肾损伤早期中的变化

[目的]观察一氧化氮(NO)在大剂量顺铂所致大鼠急性肾功能衰竭早期中的变化。[方法]SD大鼠18只,雌雄各半,随机分为顺铂(DDP)用药组和生理盐水对照组,每组9只。各组腹腔内一次性注射顺铂10 mg/kg或等量生理盐水后,动态观察大鼠体重的变化,用药后6 h取各组肾脏计算肾系数,并用生化法测定血清尿素氮和肾皮质匀浆中NO的水平,统计学分析。[结果]大剂量顺铂用药6 h后,大鼠体重开始明显降低,用药后3 d大鼠死亡。用药后6 h血清BUN水平两组比较无显著差异(P>0.05),顺铂用药组为(18.41±4.7)mg/dL,对照组为(18.44±4.03)mg/dL;但用药后6 h肾系数和肾皮质匀浆NO水平两组比较差异显著(P<0.05),顺铂用药组分别为(9.39±0.78)和(24.79±11.27)μmoL/gprot,对照组分别为(8.34±0.60)和(5.27±2.4)μmoL/gprot。[结论]10 mg/kg顺铂可引起大鼠急性肾功能衰竭并致死,NO在肾损伤早期发挥重要作用。

中性粒细胞在实验性小鼠肾毒性损伤中的变化及其意义

[目的]探讨大剂量顺铂(Cisplatin,DDP)诱发实验性小鼠急性肾毒性损伤中中性粒细胞的变化及意义。[方法]昆明种小鼠40只,雌雄各半,依体重随机分为DDP组(12 mg/kg DDP单次腹腔内注射)和生理盐水(NS)对照组(等量NS对照)。分别取对照组小鼠10只和DDP用药后6、24、48 h小鼠各10只,内眦静脉取血,行白细胞(WBC)计数和分类计数,并检测肾脏功能。取两侧肾脏,制备10%肾皮质匀浆,比色法测定血浆和肾组织中髓过氧化物酶(Peroxidase,MPO)活性。[结果]DDP用药后48 h,小鼠血尿素氮和肌酐含量明显升高,与对照组比较差异有显著性意义(P<0.01)。小鼠外周血WBC数量DDP用药后逐渐下降,24 h内外周血涂片中性粒细胞(poly-morphonuclear neutrophil,PMN)脱颗粒明显可见;用药后48 h血WBC计数最低,达(3.7±0.66)×109/L,与对照组(5.93±0.55)×109/L比较差异具有显著性意义(P<0.01)。小鼠外周血MPO含量DDP用药24 h内逐渐下降,用药后48 h升高,达(39.58±4.04)U/L,与对照组(19.44±5.87)U/L比较差异具有显著性意义(P<0.01)。小鼠肾皮质匀浆MPO含量DDP用药后6 h明显升高,用药后24 h最高达(0.34±0.11)U/g,与对照组(0.13±0.03)U/g比较差异均具有显著性意义(P<0.01);用药后48 h下降,与对照组比较差异无显著性意义(P>0.05)。[结论]中性粒细胞的激活,特别是肾皮质中性粒细胞MPO的释放在大剂量DDP所致小鼠肾毒性损伤早期发挥重要作用。

吡咯烷二硫氨基甲酸对小鼠大剂量顺铂肾毒性损伤的防治作用

[目的]探讨抗氧化剂吡咯烷二硫氨基甲酸(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)对大剂量顺铂(cisplatin,DDP)所致肾毒性损伤的防治作用。[方法]昆明种小鼠100只,雌雄各半,依体重随机分为DDP组,DDP+PDTC组,生理盐水(NS)对照组。DDP 12 mg/kg单次腹腔内注射,PDTC 50 mg/kg每日皮下注射1次,连用3 d,等量NS对照。每组取10只小鼠,观察并记录其用药后的反应、体重变化及存活时间;分别取对照组小鼠和DDP用药后24、48、72h的DDP组和DDP+PDTC组小鼠各10只,内眦静脉取血检测肾脏功能,然后剖腹取两侧肾脏,称重并计算肾系数,统计学分析。[结果]DDP用药后24 h,DDP用药组小鼠体重下降、肾系数增高;用药后48 h,小鼠血尿素氮、肌酐含量明显升高;用药72 h 66%小鼠死亡,与对照组小鼠比较差异具有显著性意义(P<0.01)。PDTC可明显减轻DDP所致小鼠的体重下降,并能有效预防DDP用药后小鼠血尿素氮和肌酐的升高,明显提高小鼠的生存率,与DDP用药组小鼠比较差异具有显著性意义(P<0.01)。[结论]PDTC可改善小鼠DDP用药的毒副作用,预防大剂量DDP所致的肾损伤。

大剂量顺铂“双路”化疗的药效学、毒性和药物浓度关系的研究

本文采用大剂量顺铂(DDP)腹腔灌注加静脉给硫代硫酸钠(STS)解毒的“双路”,化疗,治疗11例经病理证实的恶性肿瘤患者,其中:卵巢癌7例,Krukenbers’s瘤、腹膜间皮瘤、睾丸胚胎癌腹腔内及肝转移、腹腔低分化癌各一例,共32疗程,最大剂量为280mg/m^2,灌注前后水化及用甘露醇利尿。结果:3例无可测病灶,8例可做疗效评定,其中7例PR,有效率为87.5%(7/8)。血清肌酐一过性轻度增高,用STS时,未见明显增高,剂量达280mg/m^2也未发生肾损害。骨髓毒性表现暂时性白细胞下降,但均未因白细胞减少而停止治疗。血及腹腔药物浓度测定结果:腹腔总铂浓度的变化符合一级动力学特征,为线性一房室模型。全部药动学参数结果为:1.腹腔DDP曲线下面积比血浆大4倍。2.腹腔DDP曲线下面积随DDP剂量增加而增加,并不受加用STS影响。3.腹腔峰浓度比血浆高22倍。肿瘤局部给大剂量抗癌药物,全身给该药物的解救剂称“双路”化治疗。