不引起肺动脉高压的间歇性低氧心肌保护条件优化研究

目的本研究拟寻求不引起肺动脉高压的间歇性低氧心肌保护条件。方法成年雄性C57BL/6小鼠随机分为常氧对照组(大气压101.3 kPa,氧浓度约为21 ml/L)、3000 m低氧组(大气压70.7 kPa,氧浓度约为14.2 ml/L)、4000 m低氧组(大气压61.3 kPa,氧浓度约为12.6 ml/L)、5000 m低氧组(大气压53.9 kPa,氧浓度约为11.3 ml/L)四组,每天4 h。经肋间肌穿刺检测右心室收缩压以反映肺动脉压力变化,心肌缺血再灌注后,使用伊文思蓝-TTC双染检测心梗面积,ELISA试剂盒检测血清心肌肌钙蛋白I含量。结果与常氧对照组相比,3000 m低氧组小鼠右心室收缩压在低氧1周和2周无明显变化,在第3周开始升高(P<0.05),而4000 m、5000 m低氧组小鼠低氧1周右心室收缩压即升高(P<0.01)。小鼠常氧或3000 m低氧2周处理后,分别建立在体与离体心肌缺血再灌注模型,与常氧组相比,低氧处理组在体与离体心肌缺血再灌注后均表现为梗死面积减小,血清心肌肌钙蛋白I含量降低(P<0.01)。恢复常氧4周后,3000 m低氧2周的心肌保护作用丧失。结论不引起肺动脉高压的间歇性低氧心肌保护条件是3000 m低氧处理2周,每天4 h,该保护效果可在脱离低氧环境后维持3周。

新型ET_A受体选择性拮抗剂ETP-508衍生物抗肺动脉高压作用的药效学及毒性的筛选研究

目的该文对军事医学科学院毒物药物研究所合成的新型内皮素A(ETA)受体选择性拮抗剂ETP-508衍生物进行抗肺动脉高压的药效学及毒性的筛选研究,期望获得高效低毒的候选化合物。方法采用内皮素-1(ET-1)诱发离体大鼠主动脉环收缩、整体大鼠颈动脉压升高实验模型进行生物活性筛选;对活性较好的化合物进一步在慢性缺氧诱发大鼠肺动脉高压实验模型进行抗肺动脉高压的药效学评价;采用小鼠急性毒性试验及大鼠注射部位刺激性试验初步评价化合物的毒性。结果部分化合物(GF004、GF009、GF012、GF022、GF052、GF063、GF084)能有效抑制ET-1(10nmol·L-1)诱发的离体大鼠主动脉环收缩,其IC50值在10～100nmol·L-1水平;在整体水平上述化合物(2mg·kg-1,sc)抑制ET-1(3.7μg·kg-1)诱发的大鼠颈动脉压升高效应(P<0.05),抑制率为25%～45%,其中GF009和GF063抑制效应与ETP-508相当;在病理模型上,化合物GF009(25、50mg·kg-1,sc)和GF063(20、40mg·kg-1,sc)降低慢性缺氧诱发的大鼠肺动脉高压(P<0.05),抑制率分别为45.3%,59.9%和61.3%,73.7%,其效应与ETP-508相当。此外,GF009和GF063致小鼠急性毒性LD50值比ETP-508明显增加,皮下给药致大鼠注射部位刺激性明显减轻。结论以上结果提示,通过筛选获得的新型选择性ETA受体拮抗剂GF009和GF063不仅能有效地抑制慢性缺氧诱发的大鼠肺动脉高压,效果与ETP-508相当,而且毒性比ETP-508明显降低,值得进一步深入研究。

慢性低压缺氧对两种不同敏感性大鼠循环功能的影响

将两种对缺氧不同敏感性的大鼠同时放在模拟5000m高原的低压舱内进行慢性缺氧实验,发现在缺氧4～20d时两种大鼠左、右心室|+dp/dtmax|和左室Vmax随着缺氧时间的延长逐渐增加,缺氧30d和40d时则下降,而肺动脉压继续升高。两种大鼠在缺氧条件下的各项血液动力学和左右心功能指标均有较明显的区别,提示对缺氧的反应性似有不同。对慢性缺氧条件下心肌功能状态与机体适应的关系进行了讨论。

764-3对不同类型慢性肺动脉高压大鼠右心室肥厚胶原的影响

观察胶原合成抑制剂７６４－３对低压缺氧和野百合碱（ＭＣＴ）引起的肺动脉高压大鼠右心室胶原的影响。方法：将雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠随机分为１０组。低压缺氧给药组大鼠皮下注射 ７６４－ ３２０ｍｇ／ｋｇ，每日 １次； ＭＣＴ治疗组大鼠皮下注射 ７６４－３４０ｍｇ／ｋｇ，每日 １次。实验终点测定血流动力学及生化指标。结果：缺氧２周，４周及ＭＣＴ大鼠肺动脉压升高，右心室胶原含量明显增加；７６４－３能降低缺氧及 ＭＣＴ大鼠肺动脉压，减少缺氧２周及 ＭＣＴ大鼠右室胶原含量（μｇ），分别由７６．３±１３．３降至５９．４±１１．４（Ｐ＜０．０１），２９３．４±７３．９降至２１０．１±３７．６（Ｐ＜０．０１）。结论：７６４－３对缺氧性肺动脉高压大鼠右室胶原沉积仅有部分预防作用，对ＭＣＴ大鼠的右室肌胶原沉积有治疗作用。

一氧化氮对急、慢性缺氧大鼠血流动力学及缺氧性肺血管收缩反应的影响

观察了吸入０．００４％的一氧化氮（ＮＯ）对急、慢性缺氧大鼠血流动力学、缺氧性肺血管收缩反应（ＨＰＶ）、血气及高铁血红蛋白（ＭｅｔＨｂ）的影响。结果表明：（１）常氧吸入ＮＯ时能明显降低慢性缺氧大鼠肺动脉平均压（Ｐｐａ）和肺血管阻力（ＰＶＲ），但对正常大鼠的Ｐｐａ和ＰＶＲ无明显影响；（２）慢性缺氧大鼠急性缺氧时ＨＰＶ较正常大鼠弱，吸入ＮＯ不但降低两者的急性缺氧肺动脉高压，且完全逆转两者的ＨＰＶ；（３）吸入ＮＯ对急、慢性缺氧大鼠体循环血流动力学、血气及ＭｅｔＨｂ含量无明显影响。提示吸入ＮＯ能选择性降低急、慢性缺氧性肺动脉高压，且逆转ＨＰＶ。

达芦生坦对大鼠心肌内皮素受体结合的影响及一次给药对肺动脉高压的治疗作用

目的:研究内皮素受体(ETR)拮抗剂达芦生坦(DR)对大鼠心肌ETR的选择性,及一次给药对肺动脉高压大鼠的治疗作用。方法:放射受体结合方法测定DR对125I-ET与大鼠左室膜ETR竞争结合。对低氧肺动脉高压大鼠静脉注射DR后右室血流动力学的改善作用。结果:DR(0.1μmol.L-1)竞争125I-ET1与心肌ET受体的总结合率降为31.5%±7.7%。抑制125I-ET1与ETAR和ETBR结合的IC50值为1.93±0.21和147±20 nmol.L-1,比值为76。DR输注后20 min明显改善血流动力学。结论:DR是有较高亲和力与选择性的ETAR拮抗剂。急性一次给药对肺动脉高压大鼠血流动力学有明显改善作用。

斑点追踪显像评价法舒地尔对肺动脉高压患者右室收缩功能的影响

目的:应用斑点追踪显像(STI)技术定量分析肺动脉高压(PAH)患者右室游离壁及室间隔心肌收缩期峰值应变(S)和应变率(SR)及法舒地尔治疗对PAH患者右室收缩功能的影响。方法:PAH组17例,临床确诊为PAH且具有右心功能不全临床表现,超声心动图测量肺动脉收缩压(PASP)>35mmHg。对照组20例,为年龄、性别相匹配的健康体检者。常规二维超声测量右房左右径(RA)、右室左右径(RV)、主肺动脉内径(MPA)、右室壁厚度(RVWT)及右室射血分数(RVEF)。STI测量右室游离壁及室间隔基底段、中段收缩期峰值S、SR,比较上述参数在2组间有无差异,以及应用法舒地尔治疗前后PAH患者上述参数的变化。结果:(1)与对照组比较,PAH组RA、RV、MPA、RVWT均增大,RVEF减小(均P<0.01),PAH组右室游离壁基底段、中段收缩期峰值S、SR,室间隔基底段、中段收缩期峰值S和室间隔基底段收缩期峰值SR均低于对照组(P<0.05或P<0.01)。(2)PAH患者应用法舒地尔治疗2周后,PASP、RA、RV降低(P<0.01),RVEF较用药前增高(P<0.05),右室游离壁基底段、中段收缩期峰值S、SR及室间隔基底段、中段收缩期峰值S和室间隔基底段收缩期峰值SR较治疗前增加(P<0.01或P<0.05)。结论:通过STI技术能敏感、准确地反映法舒地尔治疗前后PAH患者右室心肌收缩功能的改变情况,是评价PAH患者药物治疗效果的新方法。

一氧化氮对急、慢性缺氧大鼠血流动力学及缺氧性肺血管收缩反应的影响

观察了吸入０．００４％的一氧化氮（ＮＯ）对急、慢性缺氧大鼠血流动力学、缺氧性肺血管收缩反应（ＨＰＶ）、血气及高铁血红蛋白（ＭｅｔＨｂ）的影响。结果表明：（１）常氧吸入ＮＯ时能明显降低慢性缺氧大鼠肺动脉平均压（Ｐｐａ）和肺血管阻力（ＰＶＲ），但对正常大鼠的Ｐｐａ和ＰＶＲ无明显影响；（２）慢性缺氧大鼠急性缺氧时ＨＰＶ较正常大鼠弱，吸入ＮＯ不但降低两者的急性缺氧肺动脉高压，且完全逆转两者的ＨＰＶ；（３）吸入ＮＯ对急、慢性缺氧大鼠体循环血流动力学、血气及ＭｅｔＨｂ含量无明显影响。提示吸入ＮＯ能选择性降低，急、慢性缺氧性肺动脉高血压，且逆转ＨＰＶ。

穴位埋针对缺氧性肺动脉高压形成的影响

本文观察了'内关'、'三阴交'穴位埋针对大鼠慢性肺动脉高压形成的影响,实验结果:与缺氧组比较,埋针组肺动脉压、右心室压因缺氧而升高的程度明显减轻(P<0.05),右室收缩指数则明显升高(P<0.05);与平原组比较,缺氧组颈动脉压、左心室压、左室内压最大升降速率及左室收缩指数均略有升高,埋针组则均有明显升高(P<0.01,P<0.001)。上述结果提示穴位埋针有改善左、右心功能,减轻慢性缺氧性肺动脉高压的程度。

定量组织速度成像评价肺动脉高压患者右室收缩协调性的初步研究

目的探讨定量组织速度成像技术评价肺动脉高压患者右室收缩协调性的临床价值。方法肺动脉高压患者50例,根据肺动脉高压程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三组;正常对照组25例。测量右心结构参数:右室前壁厚度(RVAW)、右房横径(RAd)及右室横径(RVd),计算右心收缩功能参数:右心室面积变化分数(RVa%)、三尖瓣环收缩期峰值速率(Sa)。应用定量组织速度成像技术(QTVI)测量右心室3个壁6节段的纵轴收缩达峰时间(TQ-S),计算右心室收缩延迟时间(ΔTQ-S)。结果与对照组比较,肺动脉高压Ⅱ、Ⅲ组的TQ-S、ΔTQ-S显著延长(P<0.05)。肺动脉高压患者的TQ-S、ΔTQ-S与RVAW、RAd、RVd及RVa%、Sa显著相关(P<0.05)。结论肺动脉高压引起右心室收缩不协调,定量组织速度成像能对其进行准确评价。

一氧化氮对缺氧性肺动脉高压大鼠血流动力学及肺组织结构的影响

为探讨吸入一氧化氮（NO）对慢性缺氧性肺动脉高压的疗效及毒副作用，本文对正常（NN）组和慢性缺氧（HN）组大鼠吸入10～80ppmNO测定其血流动力学、血气和高铁血红蛋白（MetHb）变化，并对正常对照（NC）组、慢性缺氧对照（HC）组、NN组和HN组肺组织进行常规组织学及透射电镜观察。结果显示：HN组吸入NO后，肺动脉平均压（mPAP）和肺血管阻力（PVR）明显降低，且PVR降低程度与NO浓度呈效量依赖性，但吸人80PPmN时mPAP未较吸入40ppmNO时进一步降低；吸入NO对NN组和HN组体循环血流动力学、血气、MetHb含量及NN组mPAP和PVR均无明显影响；HE染色光镜和透射电镜显示HC和HN组肺的组织学及超微结构均呈慢性缺氧改变，但未发现NN组较NC组、HN组较HC组之肺组织学和超微结构有明显恶化改变。提示短时吸入低浓度NO对降肺动脉高压具有选择性、安全及无毒副作用等特点。

慢性缺氧对大鼠左右心室功能、心肌肌原纤维Ca^（2＋），Mg^（2＋）－ATP

模拟５０００ｍ中度缺氧时，大鼠右室功能显著加强，而左室功能加强不显著；左右心室肌原纤维Ｃａ２＋，Ｍｇ２＋－ＡＴＰ酶活性下降，肌球蛋白同功酶Ｖ２和Ｖ３百分含量增加，Ｖ１百分含量减少。８０００ｍ重度缺氧时，右室功能减弱，但无统计学意义，左室功能减弱有显著性；ＡＴＰ酶活性和同功酶的变化超过５０００ｍ组。此外，右室ＡＴＰ酶活性与ＰＡＰ呈反比且有显著性，左室ＡＴＰ酶活性与ＣＡＳＰ虽也呈反比但无显著性；右室同功酶Ｖ３百分含量与ＰＡＰ呈正比，左室同功酶Ｖ３百分含量与ＣＡＳＰ不呈比例。上述结果表明，因短期突发严重缺氧引起的心肌供氧不足对左心室心肌的直接损伤作用大于右心室心肌。

硝苯吡啶对缺氧性肺动脉高压大鼠心肌力学及肺动脉压力的影响

在大鼠实验性慢性缺氧期间,长期喂服硝苯吡啶使缺氧所致的右室肥厚减轻。肺动脉内注射硝苯吡啶后,缺氧大鼠肺动脉收缩压呈三相性变化,早期迅速升高、中期缓慢升高及晚期逐渐下降;降低,右室心肌力学指标+dp/dt_(max)及|-dp/dt_(max)|升高,t-dp/dt_(max)缩短;右室舒张压及舒张末压降低。口服或肺动脉内给药对颈动脉压及心率无明显影响。

长期低氧暴露对健康青年男性心脏结构和功能的影响

目的通过对长期低氧暴露下健康青年男性心脏彩超基础数据的分析比较,揭示低氧暴露下心脏结构和功能的变化特征,探索防治高原肺动脉高压及慢性高原性心脏病的临床意义。方法纳入37名健康青年男性,采用低氧暴露前后自身对照的方法,利用心脏彩超测量左心房内径(LAD)、右心房内径(RAD)、左心室内径(LVD)、主动脉内径(AOD)、室间隔厚度(VST)、左室后壁厚度(LVPWT)、肺动脉内径(PAD)、右室流出道内径(RVOT)、左室短轴缩短率(LVFS)、左心室射血分数(LVEF)、左室舒张早期充盈流速(LVEDFV)、左室舒张晚期充盈流速(LVLDFV)、左室舒张早期/晚期充盈流速比(E/A)和肺动脉收缩压(PASP),进行对比分析。结果低氧暴露后,HR显著升高(P<0.01),LVEF、LVFS及E/A均显著降低(均P<0.01);低氧暴露对心脏结构和功能有显著影响,低氧暴露后LAD、LVD、AOD、VST、LVPWT均显著降低(均P<0.01),RAD(P<0.05)、PAD、RVOT(P<0.01)均显著升高。低氧暴露后,56.8%的受试对象肺动脉收缩压明显增高。PAH-组在低氧暴露后LVEDFV及E/A显著降低(均P<0.01),LVLDFV显著升高(均P<0.01);而PAH+组在低氧暴露后LVEF、LVFS、LVEDFV及E/A显著降低(均P<0.01),在低氧暴露前,PAH+组受试对象LVFS和LVEF均显著高于PAH-组(均P<0.05);PAH+组△LVFS和△LVEF的变化幅度均高于PAH-组(均P<0.01)。结论长期高原低氧暴露可引起肺动脉压升高以及心脏结构和功能发生显著变化;低氧暴露前LVFS和LVEF基础水平较高者或更易成为PAH易感人群。

上腔静脉频谱评价大鼠低压低氧性肺动脉高压疗效的实验研究

目的 评价上腔静脉（SVC）频谱在大鼠低压低氧性肺动脉高压疗效评价中的应用价值,为寻求临床PH疗效评价新方法提供实验依据.方法 雄性SD大鼠50只,对照组10只,40只建立低压低氧性肺动脉高压模型,随机分为贝前列素组、西地那非组、安慰剂组和模型组各10只.3周后,模型组超声检测心脏结构,测量肺动脉峰值流速（PAVmax）、三尖瓣峰值流速（TVEmax）、SVC频谱,右心导管（RHC）测定右心室收缩压（RVSP）、肺动脉收缩压（PASP）.贝前列素组、西地那非组、安慰剂组再灌喂2周后同样行超声检测并测压,相关参数进行统计学分析,取肺组织切片行HE染色.结果 RHC测压结果显示治疗后各组肺动脉收缩压（PASP）均低于模型组,差异具有统计学意义（P＜0.01）;置于正常环境饲养治疗2周后,贝前列素组和西地那非组肺动脉压下降明显,与对照组比较差异无统计学意义;安慰剂组仍高于对照组,差异具有统计学意义（P＜0.05）;两种药物比较,PASP差异无统计学意义.右室壁/体质量与对照组相比,各组均增大,模型组与之差异有统计学意义（P ＜0.01）.模型组右侧SVC AR/S增高,治疗后各组与其相比差异有统计学意义（P＜0.01）.右侧SVC AR/S与PASP明显相关（r=0.603,P=0.001）;与对照组相比,各组均有不同程度的肺小动脉管壁增厚.结论 右侧SVC频谱AR/S与PASP相关性良好,可用于评价大鼠低压低氧性肺动脉高压,特别是中度以上肺动脉高压的疗效.

右心室等容收缩期心肌加速度与肺动脉压力的相关性研究

目的研究右心室等容收缩期心肌加速度(IVA)与三尖瓣反流法估测的肺动脉收缩压(PASP)之间的相关性,并探讨该参数能否作为预测肺动脉高压(PAH)程度的指标。方法选取三尖瓣反流法确诊的PAH患者45例为观察组,其中轻度PAH患者17例,中重度PAH患者28例,另选36例健康成年人作为对照组。超声心动图测量3组的超声常用参数,右室壁舒张末期厚度(RVWd)、右心室舒张末期内径(RVEDD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、右室收缩末期面积(RVESA)、右室舒张末期面积(RVEDA)、三尖瓣反流峰流速(V)、三尖瓣环收缩期峰速度(IVV)和等容收缩期时间(AT),计算右室面积变化率(RVFCA)、PASP和IVA,比较分析3组检查结果。并将RVEDD、RVFCA和IVA与PASP进行相关性分析。结果轻度和中重度PAH组患者的RVWd、RVEDD、RVESA、RVEDA和正常对照组相比均明显增大(P<0.05或P<0.01),LVEDD及IVA有所降低,差异均有显著性意义(P<0.05或P<0.01)。轻度PAH组和中重度PAH组间RVFCA差异无显著性意义(P>0.05),但与对照组相比差异均有显著性意义(P<0.01)。PAH组患者总体的IVA与PASP具有显著相关性(r=-0.701,P<0.01);组内分析IVA仅在中重度PAH组才与PASP有显著相关性(r=-0.646,P<0.01)。结论 IVA是评估肺动脉压力的一项可靠指标,为临床早期准确地定量分析PAH并指导诊治提供一种真正意义上的无创性方法。