氨甲环酸醇质体的制备及体外评价

目的:制备氨甲环酸醇质体(TA@ES),并初步考察其体外透皮性能。方法:采用乙醇注入-挤出法制备TA@ES。通过单因素考察和Box-Behnken设计-响应面法对处方进行筛选及优化;按最优处方制备TA@ES,对其进行质量评价,并进行体外透皮试验。结果:优化后的TA@ES处方脂药比为3.20∶1,胆固醇用量为0.62%,乙醇用量为19.37%。制得的TA@ES为类球形,平均粒径为(194.3±4.1)nm,Zeta电位为(-32.2±2.6)mV,包封率为(17.20±0.89)%。体外透皮试验结果表明,与氨甲环酸水溶液相比,TA@ES不仅提高了药物经皮渗透量(4.98倍),而且还增加了深层皮肤滞留量(1.74倍)。结论:制备的TA@ES能够提高氨甲环酸的经皮渗透量和深层皮肤滞留量,有望成为黄褐斑治疗药物的新载体。

阿戈美拉汀离子液体贴片的制备及体外透皮研究

目的制备阿戈美拉汀离子液体透皮贴片并对其进行质量评价。方法通过药物析晶、体外释放和渗透情况选择处方所用辅料;通过离子交换反应制备阿戈美拉汀-多库酯离子液体,并采用傅里叶变换红外光谱和磁共振波谱对其进行表征;通过溶剂蒸发法制备透皮贴片,对离子液体贴片的含量均匀性、体外释放及体外渗透性能进行质量评价。结果阿戈美拉汀离子液体贴片制备后,表面光滑透明,重量面积比为167 g·m^(-2),单位面积含药量为2.5 mg·cm^(-2);含量均匀度符合药典标准;体外释放速率为(478.31±0.87)μg/(cm^(2)·h^(1/2));体外渗透速率为(24.38±3.93)μg/(cm^(2)·h);24 h的累计透过量为(545.86±93.08)μg·cm^(-2),透过率为(21.78±3.85)%。结论阿戈美拉汀离子液体通过增大贴片的载药量,显著提高贴片的透皮效果,使得透皮贴剂有望成为阿戈美拉汀的新型给药制剂。

皮肤局部外用制剂体外透皮试验的评价研究

目的:汇总体外透皮试验(In Vitro Permeation Test,IVPT)的设计要求和评价方法,并以Excel中函数公式计算IVPT,助力评价皮肤局部外用制剂仿制药研发质量与疗效。方法:对比美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)、日本医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)及国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)相关指导原则中IVPT设计要求及评价方法,并以Excel软件中函数公式计算IVPT,与SAS软件计算结果进行比较。结果:相比于EMA和PMDA对皮肤局部外用制剂仿制药IVPT的评价标准,FDA的评价标准更适合我们对仿制药IVPT进行评价,也较容易被我国药监部门所接受。体外透皮试验除皮肤膜选择PMDA推荐的大鼠、小鼠或猪等至少任何一种动物的腹部或背部外,其他设计可参考FDA指导原则相关建议。对于IVPT结果,Execl软件函数公式计算结果与SAS软件计算结果一致。结论:可优先采用FDA的皮肤局部外用制剂仿制药IVPT指导原则设计试验,并以其评价标准进行等效性评价。此外,本研究已验证Excel替代SAS软件准确计算IVPT,可用于判断皮肤局部外用制剂仿制药研发质量及生物等效性。

国产复方克霉唑乳膏体外透皮吸收研究

目的建立复方克霉唑乳膏体外透皮吸收测定方法,并以进口克霉唑乳膏作为参比,分析国产乳膏体外透皮差异情况。方法采用离体猪耳背皮肤作为透皮试验材料、30%乙醇-生理盐水为接收液,改良Franz扩散池法考察乳膏在32℃环境下透皮吸收规律,分别以LC-MS/MS法测定接收液中克霉唑吸收量随时间的变化、HPLC法测定试验结束后离体皮肤内克霉唑滞留量。结果3批国产乳膏与进口乳膏透皮量的比值分别为:1.32、1.75、1.62,皮内滞留量的比值分别为:1.19、1.57、1.32,4批乳膏皮内滞留量与透皮吸收总量的比例为88.03%~90.19%,皮内滞留量远高于透过量,符合该类药物临床用药特性,但国产制剂的平均粒径远高于进口制剂。结论国产复方制剂体外透皮性能均高于进口制剂,但不同企业制剂间存在差距,有待进一步优化;新建方法适用于复方克霉唑乳膏体外透皮吸收测定,可为半固体制剂质量评价提供依据,同时为其他复方制剂品种的研发和处方工艺优化提供借鉴。

桂枝茯苓透皮贴剂的制备

目的制备桂枝茯苓透皮贴剂。方法以压敏胶和促渗剂种类、溶剂种类和用量、载药量为影响因素,贴剂外观、成型性、黏附性、提取物分散性为评价指标,单因素试验优化制备工艺。再考察芍药苷、肉桂酸、丹皮酚在大鼠皮肤上的稳态渗透速率。结果最佳条件为Duro-Tak 87-2677聚丙烯酸酯压敏胶(基质),提取物与丙二醇(溶剂)比例1∶0.5,促渗剂3%氮酮,载药量为20%,所得透皮贴剂具有理想的初黏力和持黏力。3种成分平均透皮速率分别为34.32、1.684、72.90μg/(cm^2·h),平均释放速率分别为26.81、1.523、111.8μg/(cm^2·h),其体外经皮渗透曲线均符合Higuchi方程。结论桂枝茯苓透皮贴剂制备工艺简便稳定,体外经皮渗透性能良好。

统计模拟分光光度法测定复方甲硝唑片组分含量

目的：用统计模拟分光光度法测定复方甲硝唑片２组分含量。方法：以全面交叉组合设计实验，采用逐步回归分析法建立反映组分浓度与吸光度经验关系的数学模型。结果：用改进单纯形法进行寻优，求出未知样品的各组分含量，甲硝唑和维生素Ｂ６的含量分别为１０８．６％和１０９．８％。结论：本法与高效液相色谱法测得的结果相比较经成对观测的ｔ检验，在５％显著性水平上。

山莨菪碱透皮贴剂的研制

正交法筛选山莨菪碱透皮贴剂处方；该贴剂透皮试验结果表明：10％山莨菪碱贴剂的最佳处方为山莨菪碱（10％），聚丙烯酸树脂Ⅱ号（8．6％），硬脂醇（25．8％），羊毛脂（51．6％）和月桂醇硫酸钠（4％）。

降钙素基因相关肽鼻粘膜体外透过研究

目的 :对降钙素基因相关肽鼻腔给药制剂的吸收促进剂进行初选。方法 :用离体羊鼻粘膜 ,采用体外透膜实验考察不同浓度的二甲倍他环糊精对 1 2 5I标记的降钙素基因相关肽羊鼻粘膜渗透系数的影响。结果 :随着二甲倍他环糊精浓度的增高 ,1 2 5I标记的降钙素基因相关肽的表观渗透系数增大。结论 :初步确定降钙素基因相关肽鼻腔给药的吸收促进剂为 4 %二甲倍他环糊精。

米非司酮阴道贴膜的研究

以羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）为基质制备米非司酮（１）分散体的粘贴膜剂。其体外溶出及经粘膜渗透均比常规的１片剂快。月桂氮 酮能加速膜剂的渗透速率，但对片剂并无作用。差示热分析研究表明米非司酮／ＨＰＭＣ固态分散体中１以分子状态存在。

贴剂的体外释放与渗透实验方法学及体内外相关性研究进展

贴剂系指原料药物与适宜的材料制成的供贴敷在皮肤上的,可产生全身性或局部作用的一种薄片状柔性制剂。体外释放实验(in vitro release test, IVRT)和体外渗透实验(in vitro permeation test, IVPT)是进行贴剂的处方工艺优化、质量控制和安全有效性评价等临床前药学研究的重要内容。采用的实验设备和方法不同,所得实验样品和数据相互之间有差异,实验数据的准确度与精确度也不一样,因此IVRT&IVPT实验设备的选择和实验方法的建立是贴剂体外实验中一个值得重点关注的问题。本文根据国内外相关研究文献和法规指南,总结了贴剂的研究现状,简要介绍了各国药典对于IVRT的要求,综述了各个方法的差异;对于尚未有相关规范规定实验方法的IVPT,详细介绍了常见的实验设备类型和实验条件,并总结了不同设备的适用性和主要实验条件(温度、搅拌速度,接受液组成,选用的皮肤等)对实验结果的影响,介绍了体内外相关性的研究进展,同时对评判实验数据的有效性进行了探讨,期望为贴剂的体外实验方法学的开发和研究提供有益的借鉴。

皮肤递药制剂的体外渗透试验方法学研究及应用进展

体外渗透试验(in vitro permeation test,IVPT)作为最关键的体外研究项目之一,已被广泛用于皮肤递药制剂的研发及其生物等效性(bioequivalency,BE)评价。IVPT通过模拟药品在生理条件下的透皮过程,反映药品的质量与临床治疗的有效性,但在实际操作中存在皮肤难以获得,皮肤受种属、年龄、状态、部位等多因素干扰的困难。为了完善规范IVPT,国内外药品监管机构已制定了不同的试验标准。因此,本文参考国内外相关IVPT法规,结合文献研究内容,对IVPT的关键设计因素进行总结归纳,并补充了其作为评价手段的典型应用以供业界人士参考。

外用药物制剂体外透皮试验技术要求概况

外用药物制剂具有复杂的药物递送途径,通常局部起效,辅料成分复杂,处方组成和制备工艺参数的微小差异就有可能导致产品出现不同的质量特性,从而影响药物的安全性和有效性。近年来,体外透皮试验(in vitro permeation test,IVPT)被广泛用于外用药物制剂的开发及其生物等效性评价。但该试验操作复杂,影响因素较多,操作不当,就有可能导致不同试验之间的结果无法比较,进而影响此类制剂的安全性和有效性评价。本文参考国内外相关技术指导原则及文献,对外用药物制剂IVPT研究的技术要求进行综述,期望为业内人士提供参考。

7种常见理气药挥发油对川芎嗪的促透作用及机制

目的:比较7种理气药挥发油对川芎嗪的促透作用并探究作用机制。方法:提取陈皮、枳实、佛手、香附、乌药、蜘蛛香、云木香挥发油,通过GC-MS测定成分含量。体外渗透实验考察挥发油对川芎嗪的体外促透活性,并检测皮肤刺激性。通过分子对接技术研究不同种类单体成分的作用情况。结果:与空白组比较,各理气药挥发油对川芎嗪均具有促透效果,5%佛手挥发油的促透效果最好(P<0.05),对皮肤无刺激性。7种挥发油的主要成分可分为单萜、含氧单萜、倍半萜和含氧倍半萜4类,其中含氧单萜类成分与神经酰胺复合物的结合能力最强。结论:含氧单萜可能是萜类发挥促透作用的主要成分,为经皮给药系统中促透剂的筛选提供思路。

皮肤局部外用制剂Q3等同性研究技术要点解析

皮肤局部外用制剂中,半固体制剂、混悬制剂较多,相比于传统的口服固体制剂和注射制剂,存在着多相、药物释放动力学和降解热力学不规律、一般无系统吸收等诸多特点,使得研发过程和技术评价更为复杂。本研究参考FDA、EMA和我国药品审评中心发布的相关技术指导原则及文献,就皮肤局部外用制剂Q3等同性研究中的关键质量属性、体外释放试验和体外透皮试验的评价方法做详细的技术要点解析,以期为仿制药体外一致性评价提供参考。

胆酸-羟丙基-β-环糊精包合物的物相鉴别及体外鼻黏膜渗透评价

目的通过羟丙基-β-环糊精包合胆酸,对包合物进行物相鉴别,提高胆酸的鼻黏膜渗透性。方法采用相溶解度法、扫描电子显微镜法(SEM)、傅立叶变换红外光谱法(FT-IR)、差示扫描量热法(DSC)、核磁共振波谱法(NMR)对包合物进行物相鉴别;采用体外鼻黏膜渗透试验评价羟丙基-β-环糊精对胆酸鼻黏膜渗透性影响。结果物相鉴别证明包合物形成,相溶解度曲线为AL型,包合常数K=564.30 L/mol;采用羊鼻黏膜进行渗透试验,胆酸-羟丙基-β-环糊精包合物的渗透系数和稳态流量分别为胆酸的1.46、144倍。结论采用羟丙基-β-环糊精包合胆酸,形成了胆酸-羟丙基-β-环糊精包合物,并能提高胆酸鼻黏膜渗透性。

湿疹乳膏离体透皮与释药特性试验研究

目的:通过研究湿疹乳膏透皮与释药两个过程的药物动力学特性,为湿疹乳膏药效、毒理试验及临床给药方案设计研究提供理论依据。方法:以有效成分丹皮酚、苦参碱及氧化苦参碱、盐酸小檗碱累积透皮百分率为测定指标,用改良的Franz扩散池及离体猪耳皮进行实验,高效液相测定不同时间透皮接收液中各成分的含量。比较透皮与释药速度、透皮量与释药量及各成分皮肤储量的差别。结果:湿疹乳膏释药速度快于透皮速度,释药速度(t50%)是透皮速度的2倍以上;释药量高于透皮量,最大释药量是透皮量(Qmax)的2倍以上,皮内储存量(以丹皮酚计)占透皮总量的50%以上。结论:湿疹乳膏属于皮肤限速型乳膏,基质对药物的透皮有促进作用,各项透皮参数可满足湿疹局部治疗需要,透皮特性达到临床局部治疗目的;每天用药1次或给药间隔时间确定为15.16-28.40h,科学、合理、可行。

他克莫司类脂囊泡的构建及表征

目的:制备他克莫司类脂囊泡(Tac-NS)并进行体外表征。方法:采用薄膜水化-超声法制备Tac-NS。以包封率(EE%)、载药量、平均粒径及粒径分布(PDI)的综合评分为指标,设计正交试验对硬脂山梨坦(Span-60)浓度、Span-60与胆固醇的摩尔比、Span-60与脱氧胆酸钠(SDC)的摩尔比进行优化。考察所制Tac-NS的外观形态、平均粒径、PDI、Zeta电位及EE%,并通过体外经皮渗透试验比较Tac-NS与Tac和NS物理混合物的累积经皮渗透量(Q)、累积皮肤滞留量(Qs)。结果:最优处方为Span-60 0.025mol/L,Span-60与胆固醇的摩尔比10∶1,Span-60与SDC的摩尔比15∶1,药载比5%。所制Tac-NS形态圆整、分散均匀、很少有聚集,平均粒径为(233.0±6.48)nm,PDI为0.266±0.021,Zeta电位为(-41.7±0.32)m V,EE%为(76.83±4.61)%。经皮渗透试验表明,24 h后Tac-NS的Qs值约为物理混合物的2.4倍,而二者Q值相当。结论:成功制得EE%高、粒径小、分布均匀、透皮效果较为理想的Tac-NS。

皮肤用制剂体外透皮试验概述及应用实例

在皮肤用制剂的开发过程中,药物渗透性评估有助于理解产品的质量和性能。近年来,体外透皮试验(in vitro permeation test,IVPT)被广泛用于皮肤用制剂的研发及其生物等效性评价。但IVPT过程复杂,对研究人员的操作要求较高,且数据准确性和重现性易受皮肤、试验参数设置等多种因素的影响。国内外的药品监管机构制定了IVPT相关的指导原则,从试验设计、仪器选择、试验操作及数据分析等方面提供了规范的指导,促进了IVPT更好的应用与发展。本文汇总了美国FDA、EMA和NMPA发布的IVPT法规要求,结合本实验室的实践经验,综述了IVPT研究的关键要素,期望为业内人士提供参考。

经皮给药制剂体外经皮渗透试验技术规范专家共识探讨

体外经皮渗透试验是评价经皮给药制剂的重要试验之一,试验结果对制剂的处方筛选、仿制药和参比制剂的一致性评价具有重要参考价值。该试验操作复杂,影响因素多,操作不当,可能会导致不同试验的结果无法比较,影响此类制剂的质量、有效性及安全性的评价。为此,亟需规范经皮给药制剂体外经皮渗透试验的操作。基于国际要求和国内实际,世界中医药学会联合会经皮给药专业委员会组织专家对形成经皮给药制剂体外经皮渗透试验技术规范进行多次研讨,形成初步共识,供业界同行及监管部门参考。

已公布的卡马西平片参比制剂在体内外的相关性研究

目的 以2家企业、2种规格的卡马西平片作为参比制剂进行体内外相关性研究,指导国内仿制药企业更好地开展仿制药一致性评价工作。方法 测定北京诺华和太阳药业(日本)生产的卡马西平片参比制剂在5种不同溶出介质中的溶出曲线,随后应用Gastro Plus软件建模、人工仿生膜结合Macro Flux^(TM)型药物溶出度与渗透速率测试系统进行体内外相关性研究,预测2家参比制剂的体内生物等效性。结果 2家企业的卡马西平片参比制剂在5种溶出介质中的溶出曲线均不相似,Gastro Plus软件虚拟生物等效性(BE)与溶出-渗透测定结果显示2家制剂在空腹和饱腹2种状态中均存在生物不等效风险。结论 本研究发现2家企业的卡马西平片参比制剂体外溶出不一致,软件建模预测及人工仿生膜技术预测其体内存在生物不等效的风险,对同时生产两种规格制剂的企业而言,可能导致同一企业不同规格的仿制药在一致性评价中存在生物不等效的风险,建议国家药监局确定唯一企业的参比制剂。本研究为卡马西平片参比制剂的选择提供了数据基础,也为窄治疗窗口药物参比制剂的遴选和确定提供参考,同时为仿制药一致性评价提供技术支撑。