临床药动学给药个体化系统的研制及应用

目的：为利用临床常规监测的血药浓度数据估算病人的个体药动学参数，优化给药方案，设计、研制了临床药动学给药个体化系统（ＣＰＫＤＰ程序）。方法：依据群体药动学原理及Ｂａｙｅｓ公式，ＣＰＫＤＰ程序用ＦＯＸＰＲＯ２．６和ＢＯＲＬＡＮＤＣ＋＋３．１开发，在希望汉字系统ＵＣＤＯＳ５．０平台上运行。结果：ＣＰＫＤＰ程序适用于具有不同药动学特征的多种药物，适用于不同给药途径的单剂量或多剂量给药。在群体药动学参数的基础上，结合病人个体特征，以１，２个血药浓度作为反馈，即可拟合估算个体药动学参数，优化给药方案。结论：经初步应用，ＣＰＫＤＰ程序是应用Ｂａｙｅｓ反馈法开展临床个体化给药工作非常实用的工具。

用NONMEM法估算肾移植患者术后口服普乐可复的群体药代动力学特征

目的考察肾移植患者口服普乐可复(FK506)胶囊常规监测群体药代动力学特征,为临床调整个体化给药方案提供依据。方法回顾性收集我院88例肾移植患者的366个FK506全血稳态浓度样本,建立FK506群体分析数据库,用非线性混合效应模型法进行模型优化,确定FK506的药代动力学模型和统计学模型。分别考察性别、年龄、体重、术后时间等因素对药代动力学参数的影响,得到模型方程并进行个体化给药方案设计。结果FK506数据用稳态药代动力学模型进行描述,通过模型优化表明,剂量、肌酐和尿素氮对药代动力学参数有显著性影响。结论本方法可用于临床调整给药方案。

临床常用药物的治疗药物监测研究进展

随着药学技术的发展,传统的给药方案已不能满足人们对治疗效果的期望,临床常用药物的治疗药物监测(TDM)项目的开展和个体化给药方案的制定显得尤为重要。本文通过检索和查阅中英文相关文献,对近十年来免疫抑制剂、抗菌药物、抗肿瘤药物、抗癫痫药物及心血管系统药物TDM的研究情况进行归纳和综述。对临床常用药物进行TDM提供参考,实现准确的个体化治疗,提高疗效和减少不良反应。

异源物代谢的表观遗传学变异影响抗癫痫药3,4-DCPB药物代谢动力学表型个体差异

抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床Ⅰ期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度。通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P4502D6(CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1(C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs)。与野生型CYP2D6*1/*1纯合子(广泛代谢型,EMs)相比,变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型,IMs)中,代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0–t)的比值更低,血浆半衰期(t1/2)更久,DNA甲基化水平更高。这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10,C>T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系,为癫痫的个性化治疗提供新的思路。

关于化学药品改良型新药临床药理研究的考虑

化学药品改良型新药已成为当前新药研发的热点方向之一。临床药理研究对改良型新药的开发至关重要,但目前国内尚未发布针对改良型新药临床药理研究的指导原则。本文主要结合美国食品药品监督管理局已上市化学药品改良型新药研究实例,对化学药品改良型新药的临床药理研究提出几点思考,以期为国内化学药品改良型新药的研发提供一些参考。