射影平面上k-inhibitor模型的构作及其性质

κ-inhibitor模型是一个能够检测带有抑制因子的群测模型,它在许多领域有着广泛的应用.在m^2阶射影平面上构作了κ-inhibitor模型,计算了它的参数并研究了它的性质.

质子泵抑制剂对痛风性关节炎急性发作的影响

目的探讨既往有痛风病史患者禁食条件下使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)对痛风性关节炎急性发作的影响。方法选取广西医科大学第一附属医院2015年1月至2020年9月既往确诊痛风且在禁食期间使用PPIs治疗的43例住院患者为研究组,同期既往确诊痛风且在禁食期间未使用PPIs治疗的43例住院患者为对照组,对两组相关指标进行统计学分析。结果研究组痛风发作率明显比对照组痛风发作率高;痛风急性发作患者研究组与对照组比较血尿酸、血肌酐升高,HCO_(3)^(-)下降(P<0.05);PPI治疗组患者使用PPIs治疗前后生化指标,血尿酸值、血肌酐值均较用药前升高(P<0.05),而血清HCO^(3)^(-)、血K^(+)、血Na^(+)、血Cl^(-)均较用药前下降(P<0.05)。结论既往有痛风病史患者禁食条件下使用PPIs可能诱发痛风急性发作,推测PPIs在特定条件下诱发痛风急性发作可能与抑制肾小管中H^(+)-K^(+)-ATP酶的活性,影响肾小管酸碱平衡导致尿酸排泄障碍引起尿酸增高有关。

单味中药及其有效成分组织蛋白酶K抑制剂研究进展

组织蛋白酶K(Cathepsin K,CTSK)属于半胱氨酸蛋白酶,是抗骨质疏松药物研发的重要靶点,在破骨细胞中特异性高表达,对降解骨胶原基质至关重要。与临床常用的抑制骨吸收药物相比,CTSK抑制剂具有在不影响骨形成的情况下有效减少骨吸收的优点。迄今为止,CTSK抑制剂的研发均因安全性不足而失败,原因是对皮肤和血管系统等非骨组织造成副作用。传统中药富含抑制骨吸收的活性物质,一些文献表明中药来源的CTSK抑制剂抗骨质疏松作用明显,且没有明显的不良反应。笔者拟综述近10年中药来源的CTSK抑制剂的研究进展,资料主要来源于中国知网、万方和Web of Science数据库,为开发中药CTSK抑制剂和治疗CTSK相关疾病提供参考。

二至丸中抑制组织蛋白酶K活性的物质基础研究

目的考察传统补肾经典名方二至丸中抑制组织蛋白酶K的活性部位和活性成分。方法采用高通量荧光方法筛选二至丸中正丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和石油醚提取部位,以及二至丸主要活性成分对组织蛋白酶K(CTSK)与荧光合成底物Z-FR-MCA结合活性的抑制率,和对CTSK与硫酸软骨素A(CSA)复合物形成活性抑制率。进而考察二至丸不同提取部位和活性成分抑制CTSK生理底物I型胶原蛋白降解活性,并采用分子对接和底物结合实验验证潜在CTSK抑制剂。结果二至丸的正丁醇和石油醚提取部位对CTSK与CSA复合物形成抑制率超过90%,石油醚提取部位对CTSK与底物Z-FR-MCA结合抑制率超过90%,正丁醇提取部位对CTSK的胶原降解抑制率超过95%、石油醚提取部位为58.6%。30个有效成分中11个显示对CTSK与CSA复合物形成抑制率超过50%,有5个成分对CTSK与荧光底物Z-FR-MCA结合活性抑制率超过50%。最终筛选确定4个成分墨旱莲皂苷Ⅸ、表儿茶素没食子酸酯、女贞苷和蟛蜞菊内酯,对胶原降解抑制率超过50%,其中墨旱莲皂苷Ⅸ抑制胶原纤维与CTSK的结合率最高达60%,但均与CTSK活性位点分子对接不成功。结论二至丸中存在抑制组织蛋白酶K的活性物质,主要存在于正丁醇部位,但活性成分不是活性位点抑制剂,可能通过与其他位点结合,间接抑制CTSK与寡多糖结合,进而降低了CTSK的胶原降解活性。

大黄素对豚鼠结肠带平滑肌细胞钾通道活性的影响

用检测平滑肌细胞电活动和张力技术，研究了大黄素对豚鼠结肠带平滑肌细胞电和收缩活动的影响并与ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ，ｇｌｙｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ，四乙胺及ＢａＣｌ２的作用进行比较。结果表明，大黄素加强平滑肌细胞电和收缩活动，作用效果与剂量有关；大黄素与ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ的作用相互抑制。其促进平滑肌细胞电和收缩活动的作用与ｇｌｙｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ相似，而与四乙胺和ＢａＣｌ２有明显区别。提示大黄素的作用机制与抑制细胞膜ＫＡＴＰ等钾通道的活性相关。

泮托拉唑钠的合成研究

目的：研究泮托拉唑钠的合成方法。方法：以５二氟甲氧基２巯基１Ｈ苯并咪唑和２氯甲基３，４二甲氧基吡啶盐酸盐为原料，经缩合，氧化，成盐三步反应合成泮托拉唑钠。结果：所选路线制备泮托拉唑的总产率为７７２％，结构经ＩＲ，ＵＶ，ＮＭＲ和元素分析确证。结论：所选路线简便易行，是合成泮托拉唑钠的较好方法。

质子泵抑制剂与酸相关性疾病

质子泵抑制剂主要作用于胃H+/K+-ATP酶,从而达到抑制胃酸的目的.临床上主要用于治疗胃酸分泌过多而引发的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、功能性消化不良和胃食管反流病等.本文针对质子泵抑制剂的研究进展及其在酸相关性疾病治疗中的应用进行综述.

PI3K/Akt/mTOR信号通路及临床相关肿瘤抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)和蛋白激酶B(Akt/PKB)与肿瘤发生的密切关系已被广泛地认可.mTOR是一种丝/苏氨酸激酶,可以通过影响mRNA转录、代谢、自噬等方式调控细胞的生长.它既是PI3K的效应分子,也可以是PI3K的反馈调控因子.mTORC1和mTORC2是mTOR的两种不同复合物.对雷帕霉素敏感的mTORC1受到营养、生长因子、能量和应激4种因素的影响.生长因子通过PI3K/Akt信号通路调控mTORC1是最具特征性调节路径.而mTORC2最为人熟知的是作为Akt473磷酸化位点的上游激酶.同样,Akt/PKB在细胞增殖分化、迁移生长过程中发挥着重要作用.随着Thr308和Ser473两个位点激活,Akt/PKB也得以全面活化.因此,mTORC2-AktmTORC1的信号通路在肿瘤形成和生长中是可以存在的.目前临床肿瘤治疗中,PI3K/Akt/mTOR是重要的靶向治疗信号通路.然而,仅抑制mTORC1活性,不是所有的肿瘤都能得到预期控制.雷帕霉素虽然能抑制mTORC1,但也能反馈性地增加PI3K信号活跃度,从而影响治疗预后.近来发现的第二代抑制剂可以同时抑制mTORC1/2和PI3K活性,这种抑制剂被认为在肿瘤治疗上颇具前景.本综述着重阐述了PI3K/Akt/mTOR信号通路的传导、各因子之间的相互调控以及相关抑制剂的发展.

泰妥拉唑的合成

目的:合成新型质子泵抑制剂泰妥拉唑。方法:以2,6-二氯吡啶(Ⅰ)为起始原料,经3-位硝化、2-位氨代、6-位甲氧基化、还原和环化得到5-甲氧基-2-巯基咪唑并[4,5-b]吡啶(Ⅵ),Ⅵ与2-氯甲基-4-甲氧基3,5-二甲基-吡啶缩合,经氧化得泰妥拉唑(Ⅷ)。结果:反应总收率20.9%,产物结构经1H NMR和MS确证。结论:本合成的收率与文献报道相当,是一条可行的合成泰妥拉唑。

泰妥拉唑的合成

2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶和乙氧基荒酸钾经闭环得到5-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇,再与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶缩合后氧化得到抗溃疡药泰妥拉唑,总收率48%。

抗虫活性菌株SIPI-9764的产物研究

放线菌ＳＩＰＩ－９７６４的发酵液经溶媒萃取、硅胶柱层析和结晶等，分离出２个异黄酮类化合物，命名为ＳＩＰＩ－９７６４－Ⅰ和－Ⅱ。通过对其理化性质和ＵＶ、ＩＲ、ＭＳ、ＮＭＲ图谱的分析，确定化合物ＳＩＰＩ－９７６４－Ⅰ和－Ⅱ分别为４′，５，７－Ｔｒｉｈｙｄｏｘｙｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ和４′，７－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ，与已知的金雀异黄素（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）和黄豆苷元（Ｄａｉｄｚｅｉｎ）相一致。两个化合物显示出一定的Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ抑制活性和抗虫活性，其在１ｍｇ／ｍｌ的浓度对线虫的击倒率分别为７３％和６４％。

B细胞受体信号及其靶向抑制剂在恶性淋巴瘤中的作用

淋巴瘤是来源于成熟淋巴细胞的恶性肿瘤,B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号通路在B细胞的发育和维持中起重要作用。恶性B细胞的生长和存活由BCR及其信号通路介导。目前,已相继研发了针对通路的各种靶酶如Syk、Btk及PI3K的抑制剂。该文对BCR信号通路及其靶向抑制剂在恶性淋巴瘤中作用的研究进展做一综述。

Ad-PTEN增强LY294002对人胶质瘤细胞系U251的生长抑制作用

目的在体外实验中，利用携带野生型PTEN基因的重组腺病毒（Ad—PTEN）和P13K的小分子抑制剂LY294002联合抑制P13K／AKT信号通路，观察两者联合对人胶质瘤细胞系U251生长有无正向协同作用及探讨产生这种作用的机制。方法15251细胞按处理方式不同分为4组：DMSO对照组、空载病毒对照组、LY294002组和联合组（LY294002＋Ad—PTEN组）。在U251细胞系中导入LY294002并转染Ad—PTEN病毒后，提取总蛋白，用Westernblotting检测PTEN表达状态及P13K、AKT表达情况；用MTT法检测Ad—PTEN和LY294002对U251生长抑制率、流式细胞仪检测细胞周期、AnnexinV法检测细胞凋亡，观察导人LY294002和转染Ad—PTEN后U251增殖能力的改变；用划痕实验、Transwell实验观察LY294002及Ad—PTEN对U251迁移和侵袭能力的影响；Westernblotting检测P13K／AKT信号通路下游相关蛋白表达水平变化。结果Westernblotting显示：与DMSO组和空载病毒组相比，LY294002组P13K、AKT蛋白表达水平明显降低，联合组（LY294002＋Ad—PTEN）的WEN蛋白明显上调，而P13K、AKT蛋白下降水平比LY294002组更为显著。联合组与LY294002组、空载病毒组、DMSO组相比细胞周期阻滞在G0／G1期；联合组凋亡率比其他三组明显增加；自培养第2天起，联合组细胞增殖速率呈下降趋势。联合组侵袭和迁移细胞的相对数少于LY294002组、空载病毒组和DMSO组。Westernblotting结果证明位于P13K／AKT下游的MMP-2、MMP-9、PCNA、Bcl-2、CyclinD1、NF—KB、FAK蛋白表达水平显著下调。结论小分子抑制剂LY294002能够有效抑制U251中P13K、AKT蛋白的表达，联合转染Ad—PTEN后不仅能提高PTEN蛋白的表达水平，对P13K、AKT的抑制更为显著。在体外实验中，联合Ad—PTEN和LY294002能够有效地通过阻滞细胞周期、减少细胞凋亡来抑制U251的增殖能力，并能够抑制细胞的侵袭和迁移能力，两者联合使用具有正向协同作用。联合Ad—PTEN和LY294002对U251的生长与侵袭的抑制作用与P13K／AKT下游的MMP-2、MMP-9、PCNA、Bcl-2、CyclinD1、NF—KB、FAK蛋白表达水平下调有关。联合腺病毒转染技术和小分子抑制剂调控P13K／AKT信号通路是治疗胶质瘤的新途径。

TSA抑制NB4细胞去乙酰化酶活性并促进细胞周期素激酶抑制剂表达

目的 研究曲古菌素A(Trichostatin A，TSA)对NB4细胞组蛋白去乙酰化酶HDAC1的作用及细胞周期依赖激酶抑制剂P21WAF1/CIP1的表达，探讨TSA抗自血病的作用机制。方法 培养人的急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4，应用TSA在不同浓度和不同时间点处理细胞，提取细胞的总蛋白和mRNA，用Western blot蛋白质印迹技术检测HDAC1和P21WAF1/CIP1蛋白表达，并用RT-PCR技术同时俭测P21WAF1/CIP1 mRNA的表达水平、结果 ①TSA明显抑制HDAC1的活性和表达，在IC90浓度时作用4h HDAC1已经降低，持续48h；在较低浓度(37.5nmol·L^-1)时就对HDAC1有明显的抑制作用，但在75～300nmol·L^-1时HDAC1降低水平未见明显区别；②TSA明显促进P21WAF1/CIP1蛋白和mRNA的表达，在8h时mRNA已增高，12h后可处到蛋白增加，在浓度大于150nmol·L^-1时呈明显时间和剂量依赖性。结论 TSA明显抑制HDAC1活性和表达，促进细胞周期依赖性激酶抑制剂P21 WAF1／CIP1蛋白和mRNA水平升高，有明显的抗白血病作用。抑制HDAcl活性和促进P21^WAF1/CIP1。增加可能是TSA抗白血病的机制之一。

组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib治疗骨质疏松的研究进展

组织蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)为表达于破骨细胞的一种半胱氨酸蛋白酶,是骨重建过程中骨吸收的关键酶。相关研究证实,抑制其活性是治疗骨质疏松的一个新思路。当前最新研发的组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib(ODN),可有效抑制骨的吸收且不抑制骨的形成,耐受性好,无明显的药物相关不良反应,为治疗骨质疏松提供了新的选择。

TBTCl对鲤鱼组织Na^+-K^+-ATPase的毒性研究

通过离体、活体实验研究了TBTCl对鲤鱼鳃、肾、脑中Na+ K+ ATPase的毒性作用 .在活体实验中 ,对TBTCl的敏感性 ,脑 >肾 >腮 .离体实验中 ,TBTCl对鳃、肾、脑Na+ K+ ATPase的IC50 值分别为 1.38,1.2 3和 1.0 7μmol/L .选取脑酶源进行TBTCl对Na+ K+ ATPase作用机理的探讨 ,发现TBTCl对Na+ ,K+ 和底物分别是Na+ K+ ATPase的非竞争性抑制剂 .

盐胁迫下宁夏枸杞根系Na^+、K^+平衡及抑制剂对其影响的研究

以宁夏枸杞为试验材料,利用非损伤微测技术及原子吸收分光光度法,研究NaCl胁迫下枸杞根系中Na^+、K^+吸收转运及质膜Na^+/H^+逆向转运蛋白抑制剂阿米洛利和质膜H^+-ATPase抑制剂矾酸钠对宁夏枸杞根系离子平衡的影响。结果表明:随着NaCl胁迫浓度的增加,枸杞根系中Na^+含量总体升高,与对照差异不显著;K^+含量呈先升后降趋势;Na^+/K^+呈先降后升趋势,且低于对照;Na^+外排先增加后减少,K^+外排降低,且显著高于对照。随着胁迫时间的延长,枸杞根系中Na^+、K^+含量增加,Na^+外排逐渐减慢,K^+外排增加;阿米洛利与矾酸钠均显著降低了盐诱导下的Na^+和H^+内流。NaCl胁迫下宁夏枸杞根系借助于其质膜上的Na^+/H^+逆向运输系统,将胞内过量的Na^+排出胞外,同时抑制K^+外排,保持细胞内较低的Na^+/K^+,维持胞内Na^+、K^+平衡,从而表现出较强的耐盐性。

治疗骨质疏松症靶向药物研究进展

骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是世界性高发生率的、易于引发骨折为特征的代谢性疾病。其治疗药物主要有促骨合成药和抑制骨吸收药。随着对其发病机制研究的不断深入,多肽、激素、细胞因子等靶向药物成为研究的热点。本文阐述的促骨合成药有:PTH、钙敏感受体负向调节剂calcilytics、雷尼酸锶、PYK2抑制剂;抑制骨吸收药有OPG、Denosumab;抑制骨基质降解的组织蛋白K等新型药物。它们有的已经上市,有的处于临床研究中。

质子泵抑制剂在呼吸系统疾病和抗病毒领域的应用

质子泵抑制剂经人体吸收后主要作用于胃内H+/K+-ATP酶,抑制胃酸分泌。临床上主要应用质子泵抑制剂治疗酸相关性疾病,如胃溃疡、胃食管反流病等。相关研究报道表明,质子泵抑制剂可以用于治疗鼻息肉、哮喘、肥达氏综合征等呼吸系统疾病,且具有良好的抗病毒作用。本文针对质子泵抑制剂在呼吸系统疾病和抗病毒领域的应用进行综述。

菠菜种子胰蛋白酶抑制剂对K-562细胞增殖的抑制及促凋亡作用研究

应用MTT法分析了菠菜种子胰蛋白酶抑制剂SOTI对人慢性髓原性白血病K-562细胞生长的影响。结果显示SOTI能够抑制K-562细胞的增殖,其抑制细胞增殖的作用呈现明显的剂量-效应关系;进一步观察了不同浓度的SOTI处理K-562细胞所导致的形态学变化和诱导凋亡作用,证实SOTI具有明显的体外抗癌活性,SO-TI的抗癌活性与其诱导凋亡有关。