β-内酰胺酶抑制剂复方制剂非临床研究技术指南

内酰胺酶抑制剂复方制剂在临床上被广泛应用于治疗耐药菌所致感染,由于早期β-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱较窄,抑酶谱更广泛的酶抑制剂在不断研发之中。与一般抗菌药物临床前研究不同,β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床前研究需明确β-内酰胺类药物或酶抑制剂本身的抗菌谱与抗菌活性,尤其是明确酶抑制剂是否具有抗菌活性。需要确定合适的β-内酰胺类药物与酶抑制剂复方制剂,以及适用的不同酶型的目标病原菌。本文主要介绍新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床前研究方法。临床前研究阶段的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究包括体外研究和体内研究两部分,前者主要为体外药效学研究和体外药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)研究,常用研究方法包括β-内酰胺类药物和β-内酰胺酶抑制剂复方制剂最低抑菌浓度测定、最低杀菌浓度测定、抗生素后效应测定及时间杀菌曲线。后者主要为动物药动学研究、感染动物药效学研究和感染动物药动学/药效学研究。在动物药动学/药效学研究中,需考虑β-内酰胺类药物与酶抑制剂的相互影响。这些研究方法的应用旨在阐明β-内酰胺酶抑制剂复方制剂两组分药效学特点、药动学相似与否、PK/PD指数及其临床前PK/PD靶值,为进入临床试验阶段目标适应症及剂量选择提供依据。

五种抗菌药物对革兰阴性菌体外抗菌活性比较

目的比较哌拉西林(PIP)、哌拉西林/他唑巴坦(TZP)、哌拉西林/舒巴坦(PIS,2:1,4:1)和头孢哌酮/舒巴坦(CSL,2:1)对革兰阴性菌的体外抗菌活性,为临床用药提供参考。方法采用琼脂二倍稀释法测定上述抗菌药物对6319株临床分离菌的最低抑菌浓度。结果大多数非碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌对PIP的敏感率均高于50%[除产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌、产ESBLs肺炎克雷伯菌和沙门菌属外]。TZP、PIS(2:1)和CSL对产ESBLs大肠埃希菌具有较强的体外抗菌活性,MIC_(90)分别为128/4,64/32和64/32 mg·L^(-1),敏感率分别为75.9%,66.2%和72.1%。而产ESBLs肺炎克雷伯菌对4种β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的敏感率均低于50%。对非碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌,CSL、PIS 2:1和4:1具有很强的体外抗菌活性,MIC_(90)分别为16/8、16/8和32/8 mg·L^(-1),敏感率分别为76.7%,83.6%和82.8%。对非碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌,5种抗菌药物均展现很强的体外抗菌活性,敏感率均高于80%。结论4种复方制剂对产ESBLs大肠埃希菌具有突出抗菌活性,CSL和PIS(2:1)对非碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌具有较强抗菌活性;对肠杆菌科细菌,PIS(2:1)的体外抗菌活性优于PIS(4:1),对鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌,两者活性相似。

β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂的体外抗菌活性研究

目的比较不同β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂对肠杆菌科细菌的体外抗菌活性。方法收集临床分离肠杆菌科细菌,用平皿二倍稀释法测定抗菌药最低抑菌浓度(MIC),根据2014版美国临床实验室标准化委员会(CLSI)折点判读结果,用SPSS17.0统计软件处理数据。结果共收集到2166株肠杆菌科细菌。哌拉西林对大肠埃希菌的MIC50和MIC90分别是256,512μg·m L-1,加用他唑巴坦后MIC50和MIC90则分别为2,8μg·m L-1。对产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,哌拉西林/他唑巴坦敏感率最高为93.7%和86.1%,头孢哌酮/他唑巴坦为91.59%和82.59%,头孢哌酮/舒巴坦为74.4%和58.37%。复方制剂对非产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率与单用β内酰胺类相差不大。β内酰胺类抗菌药对普通变形杆菌的敏感率比奇异变形杆菌高,但加用β内酰胺酶抑制剂后两者敏感率差不多。美洛西林/舒巴坦对摩根菌属敏感率为97.4%,明显高于单用美洛西林的76.3%。头孢噻肟/他唑巴坦和头孢曲松/他唑巴坦对肠杆菌科细菌的MIC90比单用头孢噻肟和头孢曲松低。结论β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂对肠杆菌科细菌的抗菌活性比单用β内酰胺类抗菌药强,尤其对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌差异更为明显,其中以哌拉西林/他唑巴坦的抗菌活性最强。