脂质立方液晶纳米粒作为药物载体的研究进展

由两亲性脂质分散在水性环境中自发形成各种几何形态构成的药物输送载体正成为制剂载药系统研究的热点之一。脂质立方液晶纳米粒是一定浓度的两亲性脂质分散在水溶液中自组装成含双连续水区和脂质区的闭合脂质双层"蜂窝状(海绵状)"结构,该独特的内部双水道结构和巨大膜表面积使其能够包封各种不同极性和剂量的药物,具有多样化的药物包裹性。作为药物载体,脂质立方液晶纳米粒还具有载药量大、保护多肽蛋白类药物和制备工艺简单等优点;可口服、局部黏膜和注射等多种途径给药,在多种剂型中有广泛的应用。本文对脂质立方液晶纳米给药系统的研究进行归纳和总结,并展望了脂质立方液晶纳米粒新型药物载体的应用前景。

立方晶及其在药剂学中的研究进展

立方晶是两亲性脂质和表面活性剂在水中自发形成的立方液晶的纳米分散体系。立方晶属于自稳定体系,是双连续的水相和脂相形成的类似"蜂窝"状的结构,在其中表面活性剂插入脂质双分子层,晶胞在三维方向上以无限循环方式排列,形成极小曲面的紧密结构。立方晶独特的脂水双连续相立方液晶结构,能够同时增溶亲水、亲脂及两亲性分子,具有生物可降解性、高生物黏附性、制备工艺简单等诸多优点使之在药物载体领域展现较大的优势。本文结合近年文献报道,阐述了立方晶的结构、制备、表征和药物载体的研究进展。

姜黄素脂质立方液晶纳米粒的制备及理化性质研究

目的:制备姜黄素脂质立方液晶纳米粒,并对其主要理化性质进行评价。方法:采用热处理高压匀质法进行制备,以载药量和包封率为指标,采用均匀设计法对处方和工艺进行优化,并考察其理化性质。结果:制得的液晶纳米粒在电镜下呈类球形,平均粒径176.1 nm,zeta电位-25.19 mV,平均载药量(1.5±0.2)%,包封率(95±1.8)%,36 h体外释放60.0%,释放方程为ln(1-Q)=-0.0251t-0.0075。结论:姜黄素脂质立方液晶纳米粒具有较高的包封率和良好的缓释作用。

丹酚酸B立方液晶纳米粒的制备及大鼠在体肠吸收

[目的]以丹酚酸B(salB)为模型药物制备立方液晶纳米粒,并对其大鼠在体肠吸收进行考察。[方法]采用高压均质法制备丹酚酸B立方液晶纳米粒,以粒径、包封率为指标进行处方优化;透射电镜观察其形态;单向灌流法考察其大鼠在体肠吸收。[结果]纳米粒平均粒径为(172.2±5)nm,Zeta电位为(-14.8±2)mV,包封率为(38.6±3)%。肠吸收实验表明丹酚酸B溶液与纳米粒在全肠段均有吸收,且在十二指肠吸收最好,纳米粒的大鼠小肠吸收优于丹酚酸B溶液(P<0.05)。[结论]丹酚酸B立方液晶纳米粒能够促进其在大鼠小肠的吸收。

星点设计效应面法优化黄芩苷立方液晶纳米粒提取工艺的研究

目的采用星点设计效应面法优化黄芩苷立方液晶纳米粒（BCA—CLN）的处方。方法采用透射电镜（TEM）观察形貌；以粒径、包封率为评价指标，考察黄芩苷（BCA）加入量、单油酸甘油酯用量和F127用量对（BCA—CLN）性质的影响；根据归一值的最佳数学模型描绘效应面，选择最佳处方，并进行预测分析。结果黄芩苷立方液晶纳米粒呈类球形，三个影响因素和总评归一值之间存在定量关系。优选的处方范围为BCA用量为80—90mg，GMO用量为6．5～7g，F127用量为600—800mg。结论采用星点设计效应面法优化黄芩苷立方液晶纳米粒制备工艺，预测性良好。

星点设计-响应面法优化盐酸多柔比星-吲哚菁绿脂质立方液晶纳米粒处方工艺

目的制备盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride,DOX)-吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)脂质立方液晶纳米粒(DOX-ICG LLCN),对其处方及制备工艺进行优化。方法采用pH梯度法制备DOX-ICG-LLCN,以粒径、包封率为评价指标,在单因素考察基础上,采用星点设计-响应面法对其进一步优化。结果最优处方制得的DOX-ICG-LLCN粒径为(101.90±6.20)nm,多分散指数为0.127±0.055,DOX包封率为(91.14±2.34)%,ICG包封率为(90.66±1.86)%。结论所制备的DOX-ICG-LLCN处方工艺合理可靠,具有潜在的开发价值。

共载GNA和PLHSpT脂质立方液晶纳米粒的制备、表征以及体外抗肿瘤活性研究

目的本研究旨在制备载GNA与PLHSpT的脂质立方液晶纳米粒[Cubs-(GNA+PLHSpT)],并对其理化性质及体外药效学进行研究。方法采用高温乳化蒸发-低温固化法制备同时包裹GNA与PLHSpT的脂质立方液晶纳米粒[Cubs-(GNA+PLHSpT)],通过单因素考察与正交试验等确定最优处方。利用DLS、TEM、DSC、体外释放等体外表征最优处方下[Cubs-(GNA+PLHSpT)]的外观形貌、粒径、粒径分布、Zeta电位、稳定性、包封率、体外释放曲线及累积释放率等物理性质,MTT法检测[Cubs-(GNA+PLHSpT)]对SK-BR-3细胞增殖的抑制作用。结果最优处方下的[Cubs-(GNA+PLHSpT)]平均粒径为(133.7±0.57)nm,多分散系数PDI为(0.171±0.01),Zeta电位为(-12.40±0.41)mV,GNA和PLHSpT包封率分别为(89.70±0.39)%和(87.74±0.71)%,透射电镜显示最优处方下的[Cubs-(GNA+PLHSpT)]呈球形或者类球形,表面无黏连,对SK-BR-3细胞的IC50值为(3.46±0.11)μg·mL^(-1)。结论最优处方下的[Cubs-(GNA+PLHSpT)]粒径分布均匀,药物包封率高,有明显的缓释效果且具有一定的抗肿瘤效果。

苦参碱脂质立方液晶纳米粒凝胶的制备及体外评价

目的:制备苦参碱脂质立方液晶纳米粒(MAT-LLCN)凝胶并考察其体外释放规律与经皮吸收行为。方法:以包封率为指标,在明确单油酸甘油酯(GMO)与泊洛沙姆407(P407)最佳比例的基础上,以极端顶点混料设计法筛选MAT-LLCN最佳处方,并对其载药量进行考察。以预溶胀的卡波姆940为凝胶基质,与MAT-LLCN混合均匀,制得MAT-LLCN凝胶。采用偏光显微镜(PLM)及小角X射线散射(SAXS)对MAT脂质立方液晶(MAT-LLC)进行结构表征。采用改良Franz扩散池法比较MAT-LLCN凝胶及其普通凝胶的体外释放及透皮吸收特性,通过苏木素-伊红(HE)染色观察二者作用于皮肤不同时间所引起的皮肤结构变化情况。结果:MAT-LLCN凝胶最佳处方为GMO-P407(9∶1)质量分数5.5%,MAT质量分数1%~6%,卡波姆9400.6%,加水至足量。制得的MAT-LLC为体心型LLC。制备的MAT-LLCN凝胶体外释放符合Weibull方程(R^(2)=0.9540),释药机制为Fick扩散。体外透皮试验显示,MAT-LLCN凝胶中MAT的累积释放率、稳态释放速率及大鼠皮肤滞留量均明显高于普通凝胶(P<0.05)。皮肤HE染色结果表明,MAT-LLCN凝胶能够使皮肤角质层细胞排列疏松,同时能够维持真皮层细胞结构的稳定。结论:制得的MAT-LLCN凝胶可通过快速打开皮肤角质层屏障,加快药物跨皮肤转运,并在真皮层中形成药物贮库,提示LLC在药物经皮给药领域具有良好的应用前景。

光甘草定醇质体与立方液晶纳米粒皮肤滞留量比较及抗豚鼠皮肤光老化作用观察

目的制备光甘草定醇质体与立方液晶纳米粒,通过测定2种纳米制剂在离体豚鼠皮肤中的滞留量优选出适合光老化经皮给药的制剂。建立光老化模型,通过观察优选制剂对豚鼠光老化模型的治疗效果来评价药物的疗效。方法采用注入法制备光甘草定醇质体,高压均质法制备光甘草定立方液晶纳米粒,利用Franz扩散装置考察光甘草定醇质体、立方液晶纳米粒凝胶离体鼠皮中的滞留量,优选出光甘草定经皮给药治疗光老化的纳米制剂。紫外线照射背部剃毛豚鼠建立皮肤光老化模型。雌性豚鼠随机分为模型组、基质(给予空白凝胶0.5 g/只)组、维甲酸(阳性对照,0.5 g/只)组和甘草定立方液晶纳米粒凝胶高、低剂量(0.50、0.25 g/只)组,治疗2周后,通过肉眼观察、HE染色、Masson染色等评价其治疗效果,用水份测定仪观察其对豚鼠皮肤含水量的影响。结果 2种纳米制剂凝胶的鼠皮滞留量最高者为光甘草定立方液晶纳米粒凝胶。豚鼠皮肤光老化模型建立成功,HE染色、Masson染色等结果表明光甘草定立方液晶纳米粒对光老化有明显的治疗效果,使光老化皮肤的含水量显著升高(P<0.05)。结论光甘草定立方液晶纳米粒在离体鼠皮中的滞留较高,对豚鼠皮肤光老化模型治疗效果显著,为光甘草定的临床应用提供了新的方法与思路。

去甲斑蝥素立方液晶纳米粒制备及体外释放度研究

目的:探讨去甲斑蝥素立方液晶纳米粒的制备工艺。方法:采用不同方法制备去甲斑蝥素立方液晶纳米粒,紫外分光光度法测定药物包封率及体外释放度。结果:利用乳化法制备的立方液晶具有较好的包封率,粒径在140nm左右,粒度分布均匀,稳定性良好。结论:采用乳化法制备立方液晶纳米粒简便可行,去甲斑蝥素立方液晶具有良好的缓释作用。

马钱子总碱-白芍总苷脂质立方液晶纳米粒制备及体外评价

目的制备马钱子总碱(TASS)-白芍总苷(TGP)脂质立方液晶纳米粒(TASS-TGP LLCN),并考察其体外经皮吸收行为。方法运用前体注入法制备TASS-TGP LLCN,采用超滤离心法测定包封率,以包封率为指标采用均匀设计优化TASS-TGP LLCN处方,并对优化后制备的TASS-TGP LLCN基本性能进行评价。同时,采用泊洛沙姆407(F127)作为凝胶基质制备凝胶,运用Franz扩散池法比较TASS-TGPLLCN凝胶和TASS-TGP普通凝胶的体外经皮渗透特性,初步考察TASS-TGP LLCN凝胶的经皮渗透行为。结果 TASS-TGP LLCN的最佳制备处方为甘油单油酸酯(GMO)1.0 g,F127 0.25g,分散相60 mL,马钱子碱、士的宁及芍药苷包封率均大于50%,制剂质量评价显示制得的纳米粒平均粒径为(245.3±16.4)nm,pH值6.62,在透射电镜下呈立方体结构,大小均一;透皮实验显示,TASS-TGP LLCN凝胶的24 h累积透过量、渗透速率及皮肤滞留量均大于TASS-TGP普通凝胶。结论 TASS-TGP LLCN呈现促渗和皮肤贮库的双重效应,具有潜在的开发前景。

空白聚合物微针对吴茱萸次碱立方液晶纳米粒经皮吸收的影响

目的:探讨空白聚合物微针对吴茱萸次碱立方液晶纳米粒(LCNP)经皮吸收的影响。方法:以小鼠腹部皮肤为媒介,利用组织学切片方法评价微针的穿刺性能,结合改良Franz扩散池法和高效液相色谱法考察不同作用压力、不同作用长度、不同滞留时间下空白聚合物微针对吴茱萸次碱LCNP经皮吸收的影响。结果:微针作用下,小鼠腹部皮肤发生形变产生了微孔通道;空白聚合物微针预处理能显著增加吴茱萸次碱单位面积累积透过量,并提高经皮渗透速率(P<0.05),且累积渗透量随着微针处理皮肤作用压力的增加、滞留时间的延长而增加,不同长度微针均对吴茱萸次碱透皮有促进作用,但不随着针长的增加而增加。结论:空白聚合物微针预处理后,吴茱萸次碱LCNP透皮速率显著提高,并且微针长度、作用压力、在皮肤中滞留时间对吴茱萸次碱LCNP的经皮渗透具有重要影响。