目的:探讨RNA m^(6)A甲基化修饰在脂肪细胞胰岛素抵抗中的作用及机制。方法:收集2型糖尿病患者术中赘余皮下脂肪组织,以非2型糖尿病患者同样组织为对照,检测组间RNA m^(6)A水平。高脂饮食诱导C57BL/6J小鼠构建胰岛素抵抗(in⁃sulin resis...目的:探讨RNA m^(6)A甲基化修饰在脂肪细胞胰岛素抵抗中的作用及机制。方法:收集2型糖尿病患者术中赘余皮下脂肪组织,以非2型糖尿病患者同样组织为对照,检测组间RNA m^(6)A水平。高脂饮食诱导C57BL/6J小鼠构建胰岛素抵抗(in⁃sulin resistance,IR)模型(HFD组,n=5,60%高脂饲料喂养16周),对照组10%低脂饲料喂养16周(CD组,n=5)。模型构建成功后,取附睾周围脂肪组织行表观转录组学m^(6)A甲基化修饰芯片检测,并借助MeRIP-qPCR实验、RT-qPCR以及RNA结合蛋白免疫沉淀测定(RNA Binding Protein Immunoprecipitation Assay,RIP)实验验证胰岛素信号转导相关基因变化;进一步观察METTL3小分子抑制剂STM2457对高脂饮食诱导下小鼠胰岛素信号转导基因的影响。结果:2型糖尿病患者和小鼠IR模型脂肪组织中总体m^(6)A修饰水平均升高(患者200 ng RNA t=-8.375,P<0.001;患者100 ng RNA t=-3.722,P=0.006;患者50 ng RNA t=-4.937;P=0.001;小鼠100 ng RNA t=-3.590,P=0.023;小鼠50 ng RNA t=-2.760,P=0.025)。表观转录组学检测证实IR的脂肪组织中1175个基因发生高m^(6)A修饰,55个基因发生低m^(6)A修饰,同时有182个基因呈现高m^(6)A修饰且低表达,包括AKT2、INSR、PIK3R1、ACACA、SREBF1等5个胰岛素信号转导关键基因,其中AKT2、INSR、ACACA、SREBF1等4个基因被确证并证实其与METTL3存在直接结合,其m^(6)A修饰水平受METTL3正向调控。STM2457作用下,胰岛素敏感性提高,且AKT2、INSR、ACACA、SREBF1转录水平上调,提示IR表型改善明显。结论:高脂饮食通过METTL3诱导脂肪细胞胰岛素信号转导基因AKT2、INSR、ACACA、SREBF1发生m^(6)A高甲基化修饰,诱导其低表达,阻滞胰岛素信号转导,进而参与诱发IR。展开更多
原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤之一,其患者通常因为耐药性产生而不能从新兴的免疫、靶向治疗中持续受益。研究表明,目前常用的单一生物标志物,例如甲胎蛋白、肿瘤突变负荷(tumor mut...原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤之一,其患者通常因为耐药性产生而不能从新兴的免疫、靶向治疗中持续受益。研究表明,目前常用的单一生物标志物,例如甲胎蛋白、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)和程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)等缺乏指示HCC免疫、靶向治疗效果的效力。为了进一步优化临床决策,寻找能够准确预测HCC免疫、靶向治疗疗效的生物标志物尤为重要。最近研究表明,N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)作为真核生物最普遍的RNA修饰方式之一,在HCC免疫治疗和靶向治疗耐药性产生过程中发挥重要作用。本文总结了m^(6)A修饰参与HCC免疫治疗、靶向治疗耐药的机制及相关研究进展,并且阐述了m^(6)A修饰相关特征作为潜在生物标志物,对这两种新兴治疗方法疗效的预测作用,从m^(6)A修饰的角度提出改善HCC治疗效果及预测疗效的潜在方案,以期为临床治疗及有效决策提供新思路。展开更多
胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,多数患者发现时已处于晚期,预后不佳。外科手术及化学治疗(化疗仍是目前胃癌的主要治疗方式。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)是近年来肿瘤研究的热点。m^(6)A作为真核生物中最常见的RNA...胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,多数患者发现时已处于晚期,预后不佳。外科手术及化学治疗(化疗仍是目前胃癌的主要治疗方式。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)是近年来肿瘤研究的热点。m^(6)A作为真核生物中最常见的RNA修饰形式,可以调控RNA循环的各个阶段,包括RNA剪接、加工、降解和翻译等,从而调控RNA的表达和功能,在细胞分化、发育和代谢等各个环节中发挥关键作用。m^(6)A去甲基化酶可去除RNA上的甲基基团,确保m^(6)A甲基化是一个动态的可逆的过程。作为m^(6)A甲基化过程的关键酶,m^(6)A去甲基化酶——脂肪和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein,FTO)、AlkB同系物5(AlkB homolog 5,ALKBH5)、ALKBH3的失调能通过多种机制调控胃癌的演进过程,与胃癌的发生发展密切相关。m^(6)A去甲基化酶通过调节信号通路,改变胃癌细胞的增殖和侵袭能力,影响胃癌对化疗药物的耐药性,参与调控胃癌的免疫应答及线粒体代谢,从而影响胃癌细胞的生长,有望成为一个全新的治疗靶点。该文综述了m^(6)A去甲基化酶参与胃癌发生发展的分子机制,以及其表达和功能与胃癌生物学特性的关系,旨在为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供新的研究思路。展开更多
文摘目的:探讨RNA m^(6)A甲基化修饰在脂肪细胞胰岛素抵抗中的作用及机制。方法:收集2型糖尿病患者术中赘余皮下脂肪组织,以非2型糖尿病患者同样组织为对照,检测组间RNA m^(6)A水平。高脂饮食诱导C57BL/6J小鼠构建胰岛素抵抗(in⁃sulin resistance,IR)模型(HFD组,n=5,60%高脂饲料喂养16周),对照组10%低脂饲料喂养16周(CD组,n=5)。模型构建成功后,取附睾周围脂肪组织行表观转录组学m^(6)A甲基化修饰芯片检测,并借助MeRIP-qPCR实验、RT-qPCR以及RNA结合蛋白免疫沉淀测定(RNA Binding Protein Immunoprecipitation Assay,RIP)实验验证胰岛素信号转导相关基因变化;进一步观察METTL3小分子抑制剂STM2457对高脂饮食诱导下小鼠胰岛素信号转导基因的影响。结果:2型糖尿病患者和小鼠IR模型脂肪组织中总体m^(6)A修饰水平均升高(患者200 ng RNA t=-8.375,P<0.001;患者100 ng RNA t=-3.722,P=0.006;患者50 ng RNA t=-4.937;P=0.001;小鼠100 ng RNA t=-3.590,P=0.023;小鼠50 ng RNA t=-2.760,P=0.025)。表观转录组学检测证实IR的脂肪组织中1175个基因发生高m^(6)A修饰,55个基因发生低m^(6)A修饰,同时有182个基因呈现高m^(6)A修饰且低表达,包括AKT2、INSR、PIK3R1、ACACA、SREBF1等5个胰岛素信号转导关键基因,其中AKT2、INSR、ACACA、SREBF1等4个基因被确证并证实其与METTL3存在直接结合,其m^(6)A修饰水平受METTL3正向调控。STM2457作用下,胰岛素敏感性提高,且AKT2、INSR、ACACA、SREBF1转录水平上调,提示IR表型改善明显。结论:高脂饮食通过METTL3诱导脂肪细胞胰岛素信号转导基因AKT2、INSR、ACACA、SREBF1发生m^(6)A高甲基化修饰,诱导其低表达,阻滞胰岛素信号转导,进而参与诱发IR。
文摘原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤之一,其患者通常因为耐药性产生而不能从新兴的免疫、靶向治疗中持续受益。研究表明,目前常用的单一生物标志物,例如甲胎蛋白、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)和程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)等缺乏指示HCC免疫、靶向治疗效果的效力。为了进一步优化临床决策,寻找能够准确预测HCC免疫、靶向治疗疗效的生物标志物尤为重要。最近研究表明,N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)作为真核生物最普遍的RNA修饰方式之一,在HCC免疫治疗和靶向治疗耐药性产生过程中发挥重要作用。本文总结了m^(6)A修饰参与HCC免疫治疗、靶向治疗耐药的机制及相关研究进展,并且阐述了m^(6)A修饰相关特征作为潜在生物标志物,对这两种新兴治疗方法疗效的预测作用,从m^(6)A修饰的角度提出改善HCC治疗效果及预测疗效的潜在方案,以期为临床治疗及有效决策提供新思路。
文摘胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,多数患者发现时已处于晚期,预后不佳。外科手术及化学治疗(化疗仍是目前胃癌的主要治疗方式。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)是近年来肿瘤研究的热点。m^(6)A作为真核生物中最常见的RNA修饰形式,可以调控RNA循环的各个阶段,包括RNA剪接、加工、降解和翻译等,从而调控RNA的表达和功能,在细胞分化、发育和代谢等各个环节中发挥关键作用。m^(6)A去甲基化酶可去除RNA上的甲基基团,确保m^(6)A甲基化是一个动态的可逆的过程。作为m^(6)A甲基化过程的关键酶,m^(6)A去甲基化酶——脂肪和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein,FTO)、AlkB同系物5(AlkB homolog 5,ALKBH5)、ALKBH3的失调能通过多种机制调控胃癌的演进过程,与胃癌的发生发展密切相关。m^(6)A去甲基化酶通过调节信号通路,改变胃癌细胞的增殖和侵袭能力,影响胃癌对化疗药物的耐药性,参与调控胃癌的免疫应答及线粒体代谢,从而影响胃癌细胞的生长,有望成为一个全新的治疗靶点。该文综述了m^(6)A去甲基化酶参与胃癌发生发展的分子机制,以及其表达和功能与胃癌生物学特性的关系,旨在为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供新的研究思路。
