m6A甲基化修饰非编码RNA调控病理性心脏重塑的作用

背景:m6A甲基化修饰非编码RNA是病理性心脏重塑形成机制的研究热点,在心血管疾病的发生发展中起着重要作用。目的:总结m6A甲基化修饰非编码RNA对调控病理性心肌肥大、心肌细胞死亡、心肌纤维化与血管重塑等病理性心脏重塑主要过程的可能作用机制。方法:以“m6A甲基化修饰,非编码RNA,病理性心肌肥大,心肌细胞凋亡,心肌细胞焦亡,心肌细胞铁死亡,心肌纤维化,血管重塑”为中文主题词,以“m6A、non-coding RNA,pathological cardiac hypertrophy,cardiomyocyte apoptosis,cardiomyocyte pyroptosis,cardiomyocyte ferroptosis,myocardial fibrosis,vascular remodeling”为英文主题词,检索中国知网、PubMed、Web of Science数据库1974年1月至2023年4月发表的相关文献,对符合筛选标准的86篇文献进行综述。结果与结论:①m6A甲基化修饰是一种动态可逆的表观遗传修饰方式;②病理性心脏重塑主要包括病理性心肌肥大、心肌细胞死亡、心肌纤维化、血管重塑,m6A相关酶可调控病理性心脏重塑相关进程;③m6A甲基化修饰相关酶可通过多种非编码RNA与不同信号通路参与调控病理性心脏重塑过程,可作为心血管疾病新的潜在干预方式;④在病理性心脏重塑中,m6A甲基化修饰与非编码RNA之间的调控关系仍处于起步阶段,随着表观遗传学的发展,m6A甲基化修饰非编码RNA来调控病理性心脏重塑有望有新的发展。

m6A甲基化修饰在甲状腺癌中的研究进展

甲状腺癌在内分泌系统恶性肿瘤中发病率最高,2018年占女性癌症的5.1%,但其预后良好、病死率低,10年生存率可达到90%~95%[1]。虽然内分泌治疗、手术、放疗等各种治疗技术不断进步,仍有10%的甲状腺癌患者复发、转移[2-3]。6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是RNA中含氮碱基腺苷酸(A)第6位N原子上发生的甲基化修饰,是高等真核生物信使RNA(mRNA)最丰富的修饰之一,属于表观遗传学修饰中的转录组学范畴。许多癌症与m6A修饰的异常调节有关,包括结直肠癌、乳腺癌、神经胶质瘤、肺癌、肾透明细胞癌和肝细胞癌等[4]。本文对目前甲状腺癌m6A甲基化修饰的研究进展进行简要概述。

高脂饮食诱导的小鼠NAFLD模型肝组织中m6A甲基化修饰表达谱分析

目的·利用微阵列芯片技术检测高脂饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)模型中肝组织mRNA的m6A甲基化修饰和基因表达的变化。方法·以6~8周龄雄性C57BL/6J小鼠为实验动物,高脂饲料喂养16周诱导建立NAFLD模型(高脂组,n=10);另设基础组(n=10)为对照,给予含10%脂肪的基础饲料喂养。苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,H-E)染色评估小鼠肝组织病理改变,判断NAFLD模型是否构建成功。运用甲基化RNA免疫共沉淀技术(methylated RNA immunoprecipitation,MeRIP)和微阵列测序技术(microarray表达谱分析)检测2组小鼠肝组织中mRNA的m6A甲基化和表达水平变化。结果·基础组小鼠肝脏呈鲜红色,少见脂肪沉积;高脂组小鼠肝脏边界黄润,H-E染色可见肝细胞中脂滴弥漫浸润且相互融合,提示高脂饲料诱导的NAFLD模型构建成功。MeRIP-微阵列芯片检测结果显示,与基础组相比,高脂组小鼠肝脏中共有320个基因m6A甲基化修饰水平变化显著(P<0.05且变化倍数>1.5),其中有108个上调基因和212个下调基因。将组间m6A甲基化水平差异显著的基因与mRNA差异表达基因取交集,发现有163个基因m6A甲基化水平和mRNA表达水平均差异显著。结论·高脂饮食诱导的小鼠NAFLD模型中肝组织mRNA的m6A修饰变化显著,且该变化与mRNA的基因表达有关。

几种常见黄酮靶向FTO蛋白对RNA m6A甲基化修饰的影响

RNA m6A甲基化异常升高是诸多代谢性疾病发生、发展的重要诱因,而黄酮类化合物具有预防代谢性疾病的功效,然而,其作用机制尚未清楚。本研究通过非标记的生物分子互作技术探究3种常见黄酮类化合物(姜黄素、漆黄素、高良姜素)与去甲基化酶FTO的相互作用,并采用分子对接技术揭示其中的作用机理。利用体外细胞低水平炎症模型,探究黄酮与FTO的相互作用对RNA m6A甲基化水平的影响。结果表明,姜黄素、漆黄素、高良姜素均能显著猝灭FTO蛋白的荧光,并增加FTO的耐蛋白酶水解性和热稳定性,提示这3种黄酮均能与FTO直接结合。分子对接结果显示这3种黄酮类化合物均结合在FTO蛋白的催化活性空腔中,其中,关键的氨基酸结合位点包括:Arg96、His231、His232、Asp233、His307、Arg322,从而潜在激活FTO去甲基化活性。此外,体外低水平炎症导致细胞内RNA m6A甲基化水平的升高,而姜黄素、漆黄素、高良姜素与FTO的直接结合可抑制炎症诱导的RNA m6A甲基化增加,其中以姜黄素的作用最明显。本研究结果为FTO作为黄酮类化合物预防代谢性疾病的作用新靶点提供理论依据。

消化系统肿瘤m6A甲基化修饰对非编码RNA调控的研究进展

m6A甲基化修饰是哺乳动物中最丰富的RNA修饰方式,是表观遗传学重要的调控方法之一,通过添加、移除或者识别结合m6A位点,参与RNA合成与代谢过程,进而调控基因的表达。非编码RNA(ncRNA)是一类缺乏编码多肽或蛋白质能力的RNA,在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用,是癌细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭、耐药等生物学特性的调节因子。越来越多的研究表明,m6A甲基化修饰可通过调控ncRNA参与肿瘤的发生和发展。本研究就消化系统肿瘤中m6A甲基化修饰对ncRNA表达调控的研究进展作一综述。

m6A甲基化修饰在肿瘤中的作用

N6-甲基腺苷(m6A)修饰作为表观遗传学研究的一部分,是最常见的RNA修饰之一,近年来受到越来越多的关注。m6A甲基化修饰由甲基转移酶、去甲基化酶及阅读蛋白共同动态调节。大量研究表明,m6A甲基化修饰可以通过调节与癌症相关的生物学功能来影响癌症的发生发展。本文简要介绍了m6A甲基化修饰,并对m6A甲基化修饰在不同肿瘤中的作用进行综述。

m6A甲基化修饰与泌尿系统疾病的研究进展

m6A甲级化修饰是真核生物中存在最广泛的RNA修饰方式,其介导的mRNA翻译、降解、剪切等是所有真核细胞蛋白表达的重要调节步骤,与多种疾病的发生、发展亦存在着密切联系。本文拟对m6A甲基化修饰的概念及其机制进行阐述,重点对其在泌尿系统疾病发生、发展中发挥的生物学功能做一综述。

m^(6)A甲基化修饰与肿瘤

RNA m^(6)A甲基化修饰广泛存在于生物体中并发挥重要的生物学功能,其表达修饰水平共受3种类型的关键酶调控:m^(6)A甲基转移酶复合物“Writers”、去甲基化酶“Erasers”和读取蛋白“Readers”。已有研究表明,RNA m^(6)A甲基化修饰影响肿瘤的发生发展。本文将对m^(6)A甲基化修饰的概念与其在病理生理过程中所起到的作用,特别是m^(6)A甲基化修饰与肿瘤的发生发展之间的关系进行综述,旨在为肿瘤的分子病理诊断和靶向治疗以及新的抗肿瘤药物的研发提供新思路。

m6A甲基化修饰在人类病毒感染复制中的作用

真核细胞内RNA的m6A甲基化修饰通过调节基因的剪接、定位、稳定和翻译影响基因功能,其中甲基转移酶、去甲基化酶和阅读蛋白参与甲基化修饰过程。病毒感染引起传染性疾病,近年发现在病毒与宿主的博弈过程中,病毒RNA会受宿主m6A修饰系统的调控进而影响病毒复制,病毒蛋白通过影响宿主甲基化修饰相关调节因子从而影响整体修饰水平,改变细胞因子水平、干扰免疫细胞增殖和活性以及降低应激反应,以确保病毒顺利复制。本文概述了m6A甲基化修饰在甲型流感病毒(IAV)、人类I型免疫缺陷病毒(HIV-I)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)这三种典型的RNA病毒及乙型肝炎病毒(HBV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、腺病毒(AdV)的DNA病毒感染复制中的作用。这些工作有助于探索靶向m6A调节因子的抑制剂,为开发新的抗病毒药物提供理论基础。

m6A甲基化修饰在骨质疏松症中的研究进展

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种全身性骨代谢负性失衡疾病,其特征是骨量减少和骨组织微结构破坏,临床表现为骨骼疼痛和骨折[1]。骨量的动态平衡主要是由破骨细胞(osteoclast,OC)、成骨细胞(osteoblast,OB)、骨细胞和骨髓间充质干细胞(BMSCs)调控[2]。其中OC是机体内惟一具有骨吸收功能的多核巨细胞,OB和OC则在骨重建中扮演了重要的角色[3]。

m6A甲基化修饰对脂肪组织代谢调控作用的研究进展

m6A修饰酶通过对相关因子表达进行m6A甲基化修饰,参与调控脂肪生成、脂肪细胞肥大、脂肪组织棕色化及产热。本文综述m6A甲基化修饰对脂肪组织代谢调控作用的研究进展。

N6-甲基腺苷甲基化修饰在乳腺癌中的研究进展

目的N6-甲基腺苷(m6A)甲基化修饰是整个真核生物mRNA中最普遍、最丰富和最保守的内部转录修饰。m6A修饰在相关酶的共同调控下影响RNA代谢,进而参与机体的生理和病理过程,尤其在肿瘤的生成过程中具有重要的意义。越来越多的证据表明,异常的m6A修饰在乳腺癌的发病机制及耐药中起着关键作用。本文综述了m6A修饰在乳腺癌生物学功能中的最新研究进展,以期为今后m6A修饰作为乳腺癌诊断生物标志物和治疗靶点提供新方向。

m6A甲基化修饰识别蛋白YTHDF2在肝癌组织中的表达及临床意义

目的:探讨m6A甲基化修饰结合蛋白YTHDF2(YTH domain-containing family protein 2)在肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)组织中的表达及临床意义。方法:1)采用Western blot和实时荧光定量PCR(Quantitative Real Time PCR, qRT-PCR)检测20对肝癌和癌旁组织中YTHDF2在蛋白和m RNA水平的表达情况。2)通过免疫组织化学(Immunochemistry, IHC)检测40对肝癌和癌旁组织芯片YTHDF2的表达情况,并以H-score评分法进行半定量分析。3)通过基因表达谱数据动态分析数据库GEPIA(http://gepia.cancer-pku.cn/)分析YTHDF2在肝癌组织中的表达及对患者生存预后的影响;通过肿瘤免疫评估资源数据库TIMER(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)分析YTHDF2与肝癌免疫微环境的相关性。结果:相比于癌旁肝组织,YTHDF2在肝癌组织中蛋白和m RNA水平均显著高表达(P<0.05);GEPIA数据库分析验证:YTHDF2肝癌组织表达水平高于正常肝组织,且YTHDF2在肝癌不同分期中表达水平均高于正常肝组织(P=0.0206),Stage Ⅲ期最为明显;YTHDF2高表达患者的总体生存率(Overall Survival,OS)和无复发生存率(Disease Free Survival, DFS)均较差(P=0.00027和P=0.013);TIMER数据库分析表明:YTHDF2在肝癌免疫微环境中与各类免疫细胞呈正相关(P<0.05),但肝癌患者的累积存活率不受免疫细胞的影响(P>0.05),YTHDF2高表达对患者的生存预后具有不良影响(P=0.007)。结论:YTHDF2在肝癌组织中显著高表达,且YTHDF2高表达水平对肝癌患者生存预后具有不良影响,YTHDF2可作为肝癌临床预后判断的分子标志物,为今后肝癌治疗靶点提供新的策略。

m6A甲基化修饰与骨肉瘤研究进展

骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是一种原发性恶性骨肿瘤,起源于间叶组织,多位于四肢长骨干骺端,具有强侵袭、易转移、预后差等特点。在组织学上,OS是一种高密度细胞肿瘤,由多形纺锤形细胞组成,并产生骨样基质。OS多发于青少年,发病率约为3~4例/百万,OS患者的5年生存率平均为60%[1]。目前发现,OS的发病机制包括发生染色体异常、抑癌基因突变、原癌基因和转化生长因子表达失调、miRNAs.

m6A甲基化修饰与急性心肌梗死后心室重塑的研究进展

缺血性心脏病是城乡居民死亡原因的第一位,随着经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)的日益成熟,急性心肌梗死的死亡率稳步下降,但心肌梗死和随后的心脏功能不全仍然是全球医疗领域日益严峻的挑战,加重了住院治疗的负担和经济成本。如何多途径、多靶点的抑制急性心肌梗死后的心室重构已经成为调节心功能、抑制急性心肌梗死发生发展的治疗热点;然而近年来,随着表观遗传学方面的新进展, m6A甲基化在心血管病方面的作用也逐渐被揭示。本文讲述了近几年m6A甲基化与急性心肌梗死后心室重塑相关研究进展,有望为心肌梗死后心室重塑的诊断和治疗带来潜在的新靶点。

甲基转移酶样3抑制剂STM2457通过调节线粒体功能改善代谢相关脂肪性肝病

目的探讨甲基转移酶样3(METTL3)特异性抑制剂STM2457在代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)中的作用及机制。方法动物水平:15只SPF级雄性C57BL/6J小鼠随机分为基础组(CD组,n=5,10%低脂饲料喂养16周)、高脂组(HFD组,n=5,60%高脂饲料喂养16周,建模MAFLD)、STM2457组(STM组,n=5,60%高脂饲料建模小鼠MAFLD后,给予STM245750 mg/kg腹腔注射2周)。斑点杂交实验(Dot-blot)检测小鼠肝组织m6A修饰水平,检测各组肝组织匀浆甘油三酯(TG)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)含量,HE染色观察小鼠肝组织形态,IPGTT和IPITT检验小鼠胰岛素抵抗程度,代谢笼实验检测代谢方式的改变,透射电镜(TEM)检测线粒体的形态。细胞生物学水平:油酸钠/棕榈酸钠作用48 h诱导建立人肝癌细胞株HepG2脂肪变性模型(FFA)。STM2457组在诱导脂肪变性的同时给予STM2457(1μmol/L)作用48 h,通过线粒体膜电位荧光探针(JC-1)检测线粒体功能。结果经高脂饮食诱导建立的MAFLD模型小鼠,其肝组织中m6A修饰水平升高,METT3的mRNA表达上调,与CD组比较,HFD组METT3的mRNA表达上调1.557±0.074倍(P<0.05),而在STM2457作用下,小鼠体质量显著下降且肝脏脂质沉积减少,肝组织m6A修饰水平下降,葡萄糖耐量和胰岛素敏感性升高,肝组织匀浆TG含量减少,(P<0.05),血清ALT、AST含量降低(P<0.05),。HFD组肝细胞线粒体肿胀明显,线粒体膜电位下降,STM2457作用后线粒体形态恢复正常,膜电位上升(P<0.05)。结论METTL3抑制剂STM2457能够通过减轻高脂饮食诱导的线粒体损伤改善MAFLD。

RNA的m^(6)A修饰在恶性肿瘤及其放疗中作用机制的研究进展

N^(6)-甲基腺苷(N^(6)-methyladenosine,m^(6)A)是哺乳动物中最丰富的RNA碱基修饰,尤其是在真核信使RNA(mRNA)中。m6A修饰可调节RNA的剪接,易位和稳定性,进而影响蛋白质的合成。m6A修饰被RNA甲基转移酶(writers)催化;通过去甲基酶(erasers)还原;还可以被甲基化识别酶(readers)识别。基因的m6A水平异常变化与肿瘤的发生和发展密切相关,即包括增殖、生长、侵袭和转移等。在肿瘤的放射治疗过程中,m6A修饰通过影响DNA损伤、肿瘤干细胞生成、以及肿瘤细胞辐射敏感性等,进而影响放疗疗效。本文就RNA的m6A修饰的表观遗传调控在恶性肿瘤中的作用以及在肿瘤放疗中作用机制的研究进展进行了综述,旨在为临床肿瘤分子靶向疗法和放射增敏剂的研发提供新的思路。

氧化应激下角质形成细胞中YTHDC1升高促进IL-1β表达

目的:探讨氧化应激下角质形成细胞内m6A甲基化修饰酶YTHDC1异常对促炎因子的调控机制。方法:通过Western blot和q RT-PCR实验检测氧化应激下角质形成细胞中YTHDC1蛋白和m RNA表达水平。si RNA转染至角质形成细胞以干涉YTHDC1表达,随后继续给予300μM过氧化氢处理,通过Western blot和qRT-PCR实验检测角质形成细胞中促炎因子IL-1β蛋白和m RNA表达,进一步通过ELISA检测细胞上清中IL-1β分泌,通过CCK8法检测细胞存活水平。结果:1)过氧化氢刺激后人角质形成细胞系HaCaT细胞中YTHDC1表达水平较未处理组明显升高;2)干涉YTHDC1可以显著降低HaCaT细胞中IL-1β表达和上清中分泌;3)干涉YTHDC1后IL-1βm RNA稳定性下降,并且细胞存活率下降。结论:氧化应激下角质形成细胞中m6A甲基化修饰酶YTHDC1表达水平升高,通过提高m RNA稳定性促进IL-1β表达,可能是外界环境应激引起各种免疫性皮肤病的重要机制。

IGF2BP2在癌症中的研究进展

胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2(insulin growth factor 2 mRNA binding protein 2,IGF2BP2)是一种调节多种生物过程的RNA结合蛋白,最初作为2型糖尿病的相关基因被发现,随着深入的研究,人们发现它在多种肿瘤的发生发展中也起着重要的生物学作用。IGF2BP2可以作为一种m6A阅读器,通过与不同的非编码RNA(如miRNAs、lncRNAs和circRNAs)相互作用参与癌症的发生发展。本次综述总结了IGF2BP2在多种癌症中的生物学作用、机制以及预后潜力,以期为癌症的诊断及预后提供新的标志物,同时为IGF2BP2作为癌症精准化治疗靶点的相关研究提供新的思路。