mTOR激酶抑制剂依赖Bim诱导MDA-MB-453乳腺癌细胞死亡

目的研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶抑制剂MTI-31诱导乳腺癌细胞凋亡的作用与机制。方法分别构建MDA-MB-453和HCC1806异种移植瘤模型,通过灌胃和尾静脉注射分别给予MTI-31和多西他赛,监测肿瘤体积与小鼠体重;利用蛋白免疫印迹(Western blot)检测给药后凋亡相关生物标志蛋白Cleaved PARP和Bim的水平;利用shRNA特异性敲减Bim,随后应用细胞计数法研究药物对细胞生存的影响;采用免疫组织化学观察皮下瘤中Bim的表达情况。结果MTI-31可使MDA-MB-453异种移植瘤消退,但仅抑制HCC1806异种移植瘤的生长,其疗效与多西他赛相近。在体外,敲减MDA-MB-453中的Bim后,MTI-31、拉帕替尼和多西他赛的药效明显降低,雷帕霉素只是抑制了肿瘤生长;敲减Bim后的MDA-MB-453中,MTI-31处理的shBim 2组Cleaved PARP和Bim的表达水平较shNT组明显减少(P<0.01)。在MDA-MB-453皮下瘤中,MTI-31处理组的Bim表达较溶剂处理组显著增加。结论mTOR激酶抑制剂MTI-31可诱导MDA-MB-453乳腺癌细胞凋亡性死亡且依赖于Bim。

Temsirolimus

肾细胞癌占全部肾肿瘤的85％。美国癌症协会估计2007年将有新诊断肾癌患者51190例，其中40％在诊断时已经是晚期或进展期。美国FDA已于2007年5月批准Toriset（Temsirotimus）上市，用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）。该药是惟一上市的特异性抑制roTOR激酶的药物，是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，也是目前第一剂用于治疗癌症的注射剂。分子结构式见图1。