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Dynamic alterations in the gut microbiota and metabolome during the development of methionine-choline-deficient diet-induced nonalcoholic steatohepatitis 被引量:16
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作者 Jian-Zhong Ye Ya-Ting Li +11 位作者 Wen-Rui Wu Ding Shi Dai-Qiong Fang Li-Ya Yang Xiao-Yuan Bian Jing-Jing Wu Qing Wang Xian-Wan Jiang Cong-Gao Peng Wan-Chun Ye Peng-Cheng Xia Lan-Juan Li 《World Journal of Gastroenterology》 SCIE CAS 2018年第23期2468-2481,共14页
AIM To investigate changes in gut microbiota and metabolism during nonalcoholic steatohepatitis(NASH) development in mice fed a methionine-choline-deficient(MCD) diet. METHODS Twenty-four male C57 BL/6 J mice were equ... AIM To investigate changes in gut microbiota and metabolism during nonalcoholic steatohepatitis(NASH) development in mice fed a methionine-choline-deficient(MCD) diet. METHODS Twenty-four male C57 BL/6 J mice were equally divided into four groups and fed a methionine-choline-sufficient diet for 2 wk(Control 2 w group,n = 6) or 4 wk(Control 4 w group,n = 6) or the MCD diet for 2 wk(MCD 2 w group,n = 6) or 4 wk(MCD 4 w group,n = 6). Liver injury,fibrosis,and intestinal barrier function were evaluated after 2 and 4 wk of feeding. The fecal microbiome and metabolome were studied using 16 s r RNA deep sequencing and gas chromatography-mass spectrometry. RESULTS The mice fed the MCD diet presented with simple hepatic steatosis and slight intestinal barrier deterioration after 2 wk. After 4 wk of feeding with the MCD diet,however,the mice developed prominent NASH with liver fibrosis,and the intestinal barrier was more impaired. Compared with the control diet,the MCD diet induced gradual gut microbiota dysbiosis,as evidenced by a marked decrease in the abundance of Alistipes and the(Eubacterium) coprostanoligenes group(P < 0.001 and P < 0.05,respectively) and a significant increase in Ruminococcaceae UCG 014 abundance(P < 0.05) after 2 wk. At 4 wk,the MCD diet significantly reduced the promising probiotic Bifidobacterium levels and markedly promoted Bacteroides abundance(P < 0.05,and P < 0.01,respectively). The fecal metabolomic profile was also substantially altered by the MCD diet: At 2 wk,arachidic acid,hexadecane,palmitic acid,and tetracosane were selected as potential biomarkers that were significantly different in the corresponding control group,and at 4 wk,cholic acid,cholesterol,arachidic acid,tetracosane,and stearic acid were selected. CONCLUSION The MCD diet induced persistent alterations in the gut microbiota and metabolome. 展开更多
关键词 NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS Methioninecholine deficient diet Gut microbiota METABOLOME NONALCOHOLIC fatty liver disease
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Γ-Aminobutyric acid promotes methionine-choline deficient diet-induced nonalcoholic steatohepatitis 被引量:1
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作者 Yoon Seok Roh Ara Cho +6 位作者 Zixiong Zhou Hyuneui Jeong Jeong-Eun Park Youn-Soo Cha Suk-Heung Oh Chae-Woong Lim Bumseok Kim 《The Journal of Biomedical Research》 CAS CSCD 2017年第1期65-73,共9页
Nonalcoholic steatohepatitis(NASH) is one of the most common liver diseases and a major cause of liver fibrosis worldwide.r-Aminobutyric acid(GABA) is one of the most abundant inhibitory neurotransmitters in the c... Nonalcoholic steatohepatitis(NASH) is one of the most common liver diseases and a major cause of liver fibrosis worldwide.r-Aminobutyric acid(GABA) is one of the most abundant inhibitory neurotransmitters in the central nervous system.Recently,it has been reported that GABAergic signaling pathways are found in various non-neuronal tissues including the immune system and play a functional role.In the present study,we investigated whether administration of GABA has effects on NASH through its immunomodulatory effects.To test this hypothesis,C57BL/6 mice were fed a methionine-choline-deficient(MCD) diet for 8 weeks.After four weeks into MCD feeding,mice were provided with plain water(control) or water containing 2 mg/mL of GABA for the subsequent 4 weeks.Using this MCD diet-induced NASH model,we found that mice receiving GABA showed more severe steatohepatitis and liver fibrosis than control mice.This increased liver damage was confirmed by higher levels of serum alanine transaminase(ALT) and aspartate aminotransferase(AST) compared to the control group.In accordance with increased liver steatohepatitis,NASH-related and inflammatory gene expression(collagen al,tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TNF-α) in the liver was markedly increased in GABA-treated mice.Furthermore,GABA directly enhanced production of inflammatory cytokines including IL-6 and TNF-α in LPS activated RAW macrophage cells and increased TIB-73 hepatocyte death.Such effects were abolished when GABA was treated with bicuculline,a competitive antagonist of GABA receptors.These results suggest that oral administration of GABA may be involved in changes of the liver immune milieu and conferred detrimental effects on NASH progression. 展开更多
关键词 Γ-Aminobutyric acid nonalcoholic steatohepatitis methionine-choline-deficient diet mice GABA
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Increased susceptibility to experimental steatohepatitis induced by methionine-choline deficiency in HBs-Tg mice 被引量:3
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作者 Fu, Miao-Miao Sun, Rui +1 位作者 Tian, Zhi-Gang Wei, Hai-Ming 《Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International》 SCIE CAS 2010年第5期513-519,共7页
BACKGROUND: Worldwide, about 25% of individuals with chronic hepatitis B have fatty liver disease. Lipogenic diets that are completely devoid of methionine and choline induce nonalcoholic fatty liver disease. However,... BACKGROUND: Worldwide, about 25% of individuals with chronic hepatitis B have fatty liver disease. Lipogenic diets that are completely devoid of methionine and choline induce nonalcoholic fatty liver disease. However, no animal model of nonalcoholic steatohepatitis associated with HBV infection is available, and the influence of viral infection on nutritional hepatic steatosis is unclear. METHODS: We used HBV surface antigen transgenic mice (HBs-Tg mice), which mimic healthy human carriers with hepatitis B surface antigen. The mice were fed with a high-fat methionine-choline-deficient diet (MCD) to build a reliable rodent nutritional model of nonalcoholic steatohepatitis associated with HBV infection, and the changes in body weight and serum triglycerides were measured. Hepatocyte ballooning changes were determined by hematoxylin and eosin staining. The extent of hepatic fat accumulation was evaluated by oil red O staining. Immunohistochemical assays were performed to detect proliferating cell nuclear antigen as an index of cell proliferation. RESULTS: MCD feeding provoked systemic weight loss and liver injury. MCD feeding caused more macrovesicular fat droplets and fat accumulation in the livers of HBs-Tg mice than in wild-type C57BL/6 mice. In addition, within 30 days of MCD exposure, more PCNA-positive nuclei were found in the livers of HBs-Tg mice. CONCLUSIONS: HBs-Tg mice fed with a lipogenic MCD form more macrovesicular fat droplets earlier, coincident with more hepatocyte proliferation, resulting in the appearance of increased susceptibility to experimental steatohepatitis in these mice. 展开更多
关键词 high-fat methionine-choline-deficient diet HBV surface antigen transgenic mice steatohepatitis experimental
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白杨素减轻非酒精性脂肪性肝炎小鼠脂肪变性及血脂异常 被引量:1
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作者 王星星 李沫 +4 位作者 高川月 熊伯成 张秀芬 李晓梅 杨细飞 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第5期899-907,共9页
目的:探究白杨素对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗作用。方法:将8周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、模型组和白杨素组。除对照组给予普通饲料外,其余各组给予蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饲料喂养。造模5周后灌胃,白杨素组给予白杨素(20 mg/... 目的:探究白杨素对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗作用。方法:将8周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、模型组和白杨素组。除对照组给予普通饲料外,其余各组给予蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饲料喂养。造模5周后灌胃,白杨素组给予白杨素(20 mg/kg),对照组和模型组给予同体积生理盐水,连续给药6周。实验期间观察小鼠状态;处死后观察小鼠肝脏形态;检测体质量和肝脏湿重;用生化分析仪检测血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平;用试剂盒检测肝脏组织中TG和TC含量;采用苏木素-伊红(HE)染色和F4/80免疫组化染色探究白杨素对NASH中肝细胞损伤和炎症的影响;用油红O染色探究肝脏脂质沉积的程度;Masson和天狼星红染色检测肝纤维化;免疫组化法检测纤维化相关分子的表达水平。结果:与对照组比较,模型组小鼠体重和肝脏湿重明显下降,肝脏体积减小,呈黄色,可见黄色脂肪斑,边缘钝;血清TG、LDL-C、ALT和AST水平,以及肝组织TG和TC水平显著升高,HDL-C水平降低;病理染色结果显示有明显的炎症细胞浸润、脂质沉积及肝脏纤维化。与模型组相比,白杨素组小鼠体重和肝重均有升高,肝脏红润,表面相对光滑,肝缘锐利;血清TG、LDL-C、AST和ALT水平,以及肝组织TG水平显著降低;白杨素可抑制炎症细胞浸润、脂质沉积及肝组织纤维化。结论:白杨素可抑制肝脏脂肪变性、炎症及纤维化,有潜力成为治疗NASH的候选药物。 展开更多
关键词 白杨素 非酒精性脂肪性肝炎 蛋氨酸胆碱缺乏饮食 肝脏纤维化
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基于生物信息学对比分析高脂饮食和蛋氨酸胆碱缺乏饮食构建的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型 被引量:1
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作者 王熠昕 谭诗云 《胃肠病学和肝病学杂志》 CAS 2024年第2期129-135,共7页
目的比较高脂饮食(high-fat diet,HFD)饮食和蛋氨酸胆碱缺乏(methionine-choline-deficient,MCD)饮食对C57小鼠非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)模型的影响,通过生物信息学方法揭示其差异表达基因(GEO-data... 目的比较高脂饮食(high-fat diet,HFD)饮食和蛋氨酸胆碱缺乏(methionine-choline-deficient,MCD)饮食对C57小鼠非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)模型的影响,通过生物信息学方法揭示其差异表达基因(GEO-data-based analysis of differentially expressed genes,DEGs)并进行功能分析。方法从GEO数据库中获取GSE78170、GSE123354的表达数据。使用R语言分别比较C57小鼠对照组与MCD饮食组、C57小鼠对照组与HFD饮食组数据获得DEGs。对DEGs进行进一步的差异分析、功能富集分析、构建基因和蛋白互作网络及重叠DEGs对比分析。结果筛选出HFD诱导的上调基因44个,下调基因16个;MCD诱导的上调基因43个,下调基因73个;分析富集分析排名前12位的生物学过程,提示HFD与肝脏单纯脂肪积累相关,MCD则能全方位促进NAFL进一步转变为NASH。结论HFD诱导的基因主要涉及肝脏脂肪积累,而MCD更倾向于全方位促进NAFL向NASH的进展。 展开更多
关键词 非酒精性脂肪性肝病 蛋氨酸胆碱缺乏 高脂饮食 生物信息学分析
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蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的建立及动态监测 被引量:8
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作者 苏冬梅 诸葛丽 +3 位作者 李健 杨美娟 刘云霞 李军祥 《世界华人消化杂志》 CAS 北大核心 2011年第11期1122-1129,共8页
目的:研究蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠肝脏脂肪变性及炎症发生、发展的病理特点.方法:将40只C57/BL6小鼠随机分成2组,分别喂养MCD饮食(模型组)和对照蛋氨酸-胆碱充足(MCS)饮食(空白组),于造模的第1-5... 目的:研究蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠肝脏脂肪变性及炎症发生、发展的病理特点.方法:将40只C57/BL6小鼠随机分成2组,分别喂养MCD饮食(模型组)和对照蛋氨酸-胆碱充足(MCS)饮食(空白组),于造模的第1-5周动态连续取材,小鼠血清ALT、AST、TG及肝TG等生化指标通过全自动生化分析仪进行测定,肝脏标本通过油红O、HE染色对脂肪变性及炎症进行评分.结果:MCD饮食喂养2-3wk后,肝脏病理切片可见脂肪变及炎症,小鼠血清ALT(U/L)、AST(U/L)明显升高,与空白组相比有统计学差异(133.9±6.3vs47.3±1.3;154.3±24.6vs109.2±50.4,均P<0.05).在第3周时,模型组血清TG(mmol/L)含量较空白组明显降低(0.97±0.14vs1.45±0.32,P<0.01),而在第5周时,模型组肝TG(mmol/L)含量较空白组明显升高(1.50±0.22vs0.98±0.16,P<0.01).肝脏炎症坏死以腺泡1区为主为重,5wk时肝内纤维化表现开始出现.结论:MCD饮食诱导的NASH小鼠模型重复率高,造模2-3wk时模型稳定性最好. 展开更多
关键词 蛋氨酸胆碱缺乏饮食 非酒精性脂肪性肝炎 动态连续监测 小鼠
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改良蛋氨酸胆碱缺乏饮食喂养的非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型的建立 被引量:9
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作者 钱晓武 范竹萍 +3 位作者 汪晓红 盛黎 奚志峰 邱德凯 《世界华人消化杂志》 CAS 北大核心 2007年第28期2983-2989,共7页
目的:观察改良蛋氨酸胆碱缺乏饮食(MCD)建立的脂肪性肝炎大鼠模型肝脏的脂肪变性和炎症情况.方法:大鼠26只随机分为4组,分别喂养MCD饮食和胆碱添加饮食(CS).3-8wk后处死,肝脏标本在甲醛中固定和石蜡包埋.HE染色和Masson染色后对脂肪变... 目的:观察改良蛋氨酸胆碱缺乏饮食(MCD)建立的脂肪性肝炎大鼠模型肝脏的脂肪变性和炎症情况.方法:大鼠26只随机分为4组,分别喂养MCD饮食和胆碱添加饮食(CS).3-8wk后处死,肝脏标本在甲醛中固定和石蜡包埋.HE染色和Masson染色后对脂肪变性、炎症和纤维化进行评分.血清ALT,AST,CH,LDL等指标通过生化分析仪进行测定.结果:MCD喂养组3wk可以看见肝脂肪变性和炎症,肝指数显著增加,ALT和AST显著升高,8wk可见纤维形成.结论:可通过改良的蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饮食建立非酒精性脂肪肝动物模型. 展开更多
关键词 蛋氨酸胆碱缺乏饮食 非酒精性脂肪性肝炎 脂肪变性
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过表达apoA-I对小鼠非酒精性脂肪性肝炎作用的研究 被引量:4
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作者 刘伟 马东林 +2 位作者 刘文文 俞豪 王宇童 《中国组织化学与细胞化学杂志》 CAS CSCD 2013年第2期109-114,共6页
目的研究非酒精性脂肪性肝炎(NASH),脂肪酸(FFA)及载脂蛋白A1(apoA-I)三者之间的作用及其对预防治疗NASH的意义。方法通过胆碱-蛋氨酸缺乏(MCD)饲料喂养的小鼠NASH模型,注射含有人apoA-I基因的腺病毒载体或对照腺病毒载体一周后,检测小... 目的研究非酒精性脂肪性肝炎(NASH),脂肪酸(FFA)及载脂蛋白A1(apoA-I)三者之间的作用及其对预防治疗NASH的意义。方法通过胆碱-蛋氨酸缺乏(MCD)饲料喂养的小鼠NASH模型,注射含有人apoA-I基因的腺病毒载体或对照腺病毒载体一周后,检测小鼠肝脏指数,血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平,对肝脏切片进行油红O染色,检测血清和肝组织中甘油三酯(TG),FFA及胆固醇(Chol)的含量。结果与对照组相比,过量表达apoA-I的小鼠肝脏病变减轻,脂质堆积减少,血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平有所下降,肝组织中TG,FFA及Chol含量明显降低,相应的其血清TG,Chol水平升高。结论过量表达apoA-I可通过减少小鼠肝脏中过量脂质的堆积而对NASH起到缓解作用。 展开更多
关键词 非酒精性脂肪性肝炎 载脂蛋白A1 脂肪酸 胆碱-蛋氨酸缺乏饲料
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姜黄素对小鼠非酒精性脂肪性肝炎炎症信号传导通路的调控作用 被引量:8
9
作者 诸葛丽 苏冬梅 +3 位作者 李健 杨美娟 刘云霞 李军祥 《中西医结合肝病杂志》 CAS 2011年第6期352-355,I0007,共5页
目的:研究探讨姜黄素(Curcumin)对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)炎症信号传导通路的调控作用。方法:采用胆碱蛋氨酸缺乏(Methionine-Choline-Deficient,MCD)饮食诱导的小鼠NASH模型。15只小鼠随机分为MCD组、胆碱蛋氨酸充足(Methionine-Chol... 目的:研究探讨姜黄素(Curcumin)对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)炎症信号传导通路的调控作用。方法:采用胆碱蛋氨酸缺乏(Methionine-Choline-Deficient,MCD)饮食诱导的小鼠NASH模型。15只小鼠随机分为MCD组、胆碱蛋氨酸充足(Methionine-Choline-Sufficient,MCS)组、姜黄素组,每组5只。造模同时姜黄素组予以姜黄素干预性灌胃给药两周(1.15g/kg bw),1次/d;MCS组和MCD组予以二甲基亚砜(DMSO)灌胃两周(1ml/10gbw),1次/d。两周实验结束后,处死实验动物,取血清和肝组织。观察肝组织病理学变化;血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酸氨基转移酶(AST)活性通过全自动生化分析仪进行测定;血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-4(IL-4)水平通过放射免疫试法进行测定;肝组织核因子-κB(NF-κB)及氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)蛋白表达通过Western blot进行测定。结果:与MCD组比较,姜黄素组肝组织病理变化明显改善,病理评分显著降低,血清ALT活性,TNF-α水平及IL-6水平显著下降,肝组NF-κB表达显著下降。姜黄素组肝组织PPARγ表达较MCD组有所升高,但差异无显著性意义。结论:姜黄素对MCD饮食诱导的小鼠NASH具有抗炎作用;姜黄素可以抑制NF-κB的促炎信号传导通路的表达,从而抑制炎症因子TNF-α及IL-6生成,起到调控炎症信号传导通路的作用;姜黄素对PPARγ抗炎信号传导通路无明显作用。 展开更多
关键词 姜黄素 非酒精性脂肪性肝炎 核因子-ΚB 氧化物酶体增殖物激活受体γ 蛋氨酸胆碱缺乏饮食 小鼠
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Nrf2减轻小鼠非酒精性脂肪性肝炎 被引量:3
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作者 张海峰 王锋 曹戬 《基础医学与临床》 CSCD 北大核心 2014年第3期360-364,共5页
目的研究Nrf2对小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用及其可能机制。方法通过蛋氨酸-胆碱缺乏饲料(MCD)饲喂小鼠获得NASH模型;随机分为对照组、模型组以及Nrf2组,Nrf2组灌胃姜黄素0.9 mL/d,对照组和模型组给予相应体积的0.9%氯化钠注射... 目的研究Nrf2对小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用及其可能机制。方法通过蛋氨酸-胆碱缺乏饲料(MCD)饲喂小鼠获得NASH模型;随机分为对照组、模型组以及Nrf2组,Nrf2组灌胃姜黄素0.9 mL/d,对照组和模型组给予相应体积的0.9%氯化钠注射液灌胃。4周后检测肝组织中Nrf2含量,肝指数,血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶水平(AST)、葡萄糖(GLU)、三酰甘油(TG)和胆固醇(Chol)含量;对肝脏进行油红O染色;检测肝组织中TG、Chol、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)含量及超氧化物歧化酶(SOD)的活性;并检测细胞色素C和ATP含量。结果与模型组小鼠相比,Nrf2组小鼠的血清中ALT,AST和GLU含量下降(P<0.05),肝组织中TG、Chol和MDA含量下降(P<0.05),GSH水平、SOD活性升高(P<0.05);同时细胞色素C漏出降低,ATP含量上升(P<0.05)。结论 Nrf2对由蛋氨酸-胆碱缺乏所引起的NASH具有一定的保护作用,其机制可能是通过减少氧化应激,提高线粒体活性实现的。 展开更多
关键词 转录因子E2相关因子2 非酒精性脂肪性肝炎 蛋氨酸 胆碱缺乏饲料 氧化应激
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胆碱和蛋氨酸缺乏饲料诱导大、小鼠非酒精脂肪性肝炎动物模型的比较研究 被引量:3
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作者 崔国祯 余汉濠 +5 位作者 黄天养 王文栋 徐义祥 程自刚 吴彩燕 李铭源 《遵义医学院学报》 2017年第3期229-233,共5页
目的为防治非酒精脂肪性肝炎(NASH)的研究提供理想的动物模型。方法将C57BL/6雄性小鼠和SD大鼠分别随机分成2组,分别喂养蛋氨酸-胆碱充足(MCS)饲料(正常组)和蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饲料(模型组)。分别在各组中饲养3、5、8周后,取动物血... 目的为防治非酒精脂肪性肝炎(NASH)的研究提供理想的动物模型。方法将C57BL/6雄性小鼠和SD大鼠分别随机分成2组,分别喂养蛋氨酸-胆碱充足(MCS)饲料(正常组)和蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饲料(模型组)。分别在各组中饲养3、5、8周后,取动物血清和肝脏。测定血清的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)和胆固醇(TC)的含量;肝脏切片后经HE染色,观察肝脏的病理形态学变化并对其病变程度进行评分。结果饲喂MCD饲料5周后,SD大鼠血清AST含量无显著变化(P>0.05),但是C57BL/6小鼠AST水平显著升高(P<0.05)。同时,SD大鼠和C57BL/6小鼠模型的血清ALT水平均显著升高(P<0.05),此外,SD大鼠和C57BL/6小鼠血清中TG和TC的水平均显著下降(P<0.05),肝组织的病理评分均出现显著升高(P<0.05)。但是C57BL/6小鼠血清AST、ALT的变化幅度及肝组织病理评分明显高于SD大鼠。结论 C57BL/6小鼠NASH模型优于SD大鼠NASH模型。C57BL/6小鼠NASH模型相对SD大鼠,更适合NASH的分子机制和防治药物的评价。 展开更多
关键词 非酒精脂肪性肝炎 胆碱蛋氨酸缺乏饮食 非酒精性脂肪肝病 C57BL/6小鼠 SD大鼠
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COX-2在MCD饮食诱导的脂肪性肝纤维化中的作用及与PPARα的关系
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作者 王世研 高向东 +1 位作者 李宝琴 贾彦红 《河北大学学报(自然科学版)》 CAS 北大核心 2008年第4期414-422,共9页
探讨了COX-2在胆碱蛋氨酸缺乏(MCD)诱导的脂肪性肝纤维化模型中的表达变化以及与过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的相互作用.雄性野生型小鼠(C57BL/6N)或PPARα-/-分别给予MCD饮食,MCD对照饮食8或9周.第1治疗组给予MCD饮食51 d后... 探讨了COX-2在胆碱蛋氨酸缺乏(MCD)诱导的脂肪性肝纤维化模型中的表达变化以及与过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的相互作用.雄性野生型小鼠(C57BL/6N)或PPARα-/-分别给予MCD饮食,MCD对照饮食8或9周.第1治疗组给予MCD饮食51 d后加用选择性PPARα激动剂匹立尼酸(Wy-14,643)5 d或12 d.第2治疗组给予MCD饮食7周后加用选择性COX-2抑制剂(塞来昔布)1或2周.COX-2在MCD饮食诱导的脂肪性肝纤维化模型中被大量诱导表达,选择性PPARα激动剂(Wy-14,643)的短期治疗显著降低COX-2表达和炎症因子TNF-α和IL-6以及重要致纤维化细胞因子TGF-β1 mR-NA表达量.选择性COX-2抑制剂塞来昔布的短期治疗可明显减少脂肪性肝纤维化野生型小鼠的脂肪病变和炎症反应,降低血清ALT水平,但是塞来昔布对PPARα-/-小鼠无效.因此,COX-2在脂肪性肝纤维化病理进程中有十分重要的作用.选择性激动剂PPARα显著下调COX-2表达,而选择性COX-2抑制剂通过对PPARα激活而改善脂肪性肝纤维化病变. 展开更多
关键词 环氧化酶 过氧化物酶体增殖物激活受体Α 脂肪性肝纤维化 胆碱蛋氨酸缺乏饮食 塞来昔布
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蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导代谢相关脂肪肝模型小鼠血清和肝脏胆汁酸谱的变化 被引量:4
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作者 杨海琳 张定棋 +5 位作者 陈高峰 张聪聪 陈佳美 王晓柠 刘伟 刘平 《中国组织工程研究》 CAS 北大核心 2021年第26期4137-4144,共8页
背景:蛋氨酸-胆碱缺乏饮食模型是国际上被广泛使用的诱发代谢相关脂肪性肝病的动物模型,现有的相关研究数据中缺少该模型小鼠胆汁酸谱的动态变化,而胆汁酸的调节是干预肝脏脂质代谢的重要途径之一,因此有必要明晰该模型体内胆汁酸谱的... 背景:蛋氨酸-胆碱缺乏饮食模型是国际上被广泛使用的诱发代谢相关脂肪性肝病的动物模型,现有的相关研究数据中缺少该模型小鼠胆汁酸谱的动态变化,而胆汁酸的调节是干预肝脏脂质代谢的重要途径之一,因此有必要明晰该模型体内胆汁酸谱的变化。目的:探讨蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病小鼠模型血清及肝脏中胆汁酸谱的变化。方法:将60只雄性C57/BL6J小鼠给予普通饲料适应性饲喂1周后随机分成2组,每组30只,其中一组为对照组给予蛋氨酸-胆碱充分饲料,另一组为模型组给予蛋氨酸-胆碱缺乏饲料喂养,自由摄食、饮水。分别于造模第4,6,8周末从两组中各随机抽取10只小鼠,收集小鼠血清和肝组织,检测各组小鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶活性及肝组织中三酰甘油含量,肝脏组织切片分别作苏木精-伊红、油红O和天狼猩红染色进行病理学评估,采用超高效液相串联质谱法对血清及肝脏中18种胆汁酸含量进行测定。结果与结论:①不同造模时间动物样品检测结果发现,与同时期蛋氨酸-胆碱充分组相比,蛋氨酸-胆碱缺乏组小鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶活性及肝内三酰甘油含量显著升高(P<0.05),蛋氨酸-胆碱缺乏组小鼠肝组织出现广泛肝细胞脂肪变性,窦周胶原纤维增加,非酒精性脂肪性肝病活性评分显著升高;②血清及肝脏胆汁酸谱检测结果发现,与同时期蛋氨酸-胆碱充分组相比,蛋氨酸-胆碱缺乏组小鼠血清中总游离型和总结合型胆汁酸以及除牛磺脱氧胆酸外的胆汁酸含量均呈上升趋势,胆酸/鹅去氧胆酸值显著升高;③与同期蛋氨酸-胆碱充分组相比,蛋氨酸-胆碱缺乏组肝脏中总游离型胆汁酸以及胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺胆酸含量呈上升趋势,鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、牛磺石胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺脱氧胆酸含量呈下降趋势,甘氨脱氧胆酸含量随着造模时间延长呈先下降后上升趋势,脱氧胆酸、牛磺猪去氧胆酸含量基本不变,胆酸/鹅去氧胆酸值显著升高;④结果说明,蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病小鼠模型血清与肝脏胆汁酸谱发生显著变化,尤其胆酸/鹅去氧胆酸比值的增高可能起到关键作用;提示蛋氨酸-胆碱缺乏模型引起代谢相关脂肪性肝病的进展与体内胆汁酸谱的变化及其毒性可能有密切关系。 展开更多
关键词 蛋氨酸-胆碱缺乏 饮食 蛋氨酸 胆碱 代谢相关脂肪性肝病 胆汁酸
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基于代谢组学研究雷公藤红素对非酒精性脂肪性肝炎小鼠的治疗作用及其机制 被引量:6
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作者 朱子家 王文斌 +2 位作者 沈志博 薛文华 赵杰 《中国医药》 2020年第9期1410-1414,共5页
目的通过代谢组学的分析手段探讨雷公藤红素(CEL)干预对蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠的治疗作用及其机制。方法选取24只雄性无特定病原体级C57BL/6小鼠完全随机分为4组,即对照饲料饲喂组(MCS组)、MCD饲料... 目的通过代谢组学的分析手段探讨雷公藤红素(CEL)干预对蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠的治疗作用及其机制。方法选取24只雄性无特定病原体级C57BL/6小鼠完全随机分为4组,即对照饲料饲喂组(MCS组)、MCD饲料饲喂组(MCD组)、对照饲料+CEL组(MCS-CEL组),MCD饲料+CEL组(MCD-CEL组),每组6只。通过MCD饮食诱导小鼠非酒精性脂肪性肝炎模型,并同时腹腔注射CEL。检测小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)含量;苏木精-伊红染色及天狼星红染色观察各组小鼠肝组织病理改变;通过代谢组学分析经CEL干预后非酒精性脂肪性肝炎小鼠的代谢特征。结果 MCD-CEL组小鼠血清ALT、AST均明显低于MCD组[(237±89) U/L比(388±70) U/L、(200±33) U/L比(454±134) U/L],差异均有统计学意义(均P <0.05)。病理观察显示CEL给药组小鼠肝细胞内脂肪空泡减少,炎性细胞浸润减少。代谢组学结果表明CEL可能通过调控氨基酸代谢、脂质代谢等发挥治疗非酒精性脂肪性肝炎的作用。结论 CEL可能通过调控氨基酸代谢、脂质代谢等代谢通路发挥治疗非酒精性脂肪性肝炎的作用。 展开更多
关键词 非酒精性脂肪性肝炎 雷公藤红素 代谢组学 蛋氨酸-胆碱缺乏饮食
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非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化动物模型的建立 被引量:7
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作者 盖曲倞 董凌月 安威 《胃肠病学和肝病学杂志》 CAS 2016年第5期562-565,共4页
目的通过胆碱缺乏饮食及乙硫氨酸的联合作用构建非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)及肝纤维化动物模型。方法选择雄性C57BL/6J小鼠给予含60%高脂的胆碱缺乏饲料,并在第1周的饮水中辅以0.165%的乙硫氨酸加重打击... 目的通过胆碱缺乏饮食及乙硫氨酸的联合作用构建非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)及肝纤维化动物模型。方法选择雄性C57BL/6J小鼠给予含60%高脂的胆碱缺乏饲料,并在第1周的饮水中辅以0.165%的乙硫氨酸加重打击。于第4周、第8周和第16周各随机处死5只小鼠。分离血清,取肝脏组织分别进行HE染色、油红O染色及天狼猩红染色,应用图像分析法对天狼猩红染色结果进行胶原含量半定量分析。结果造模第4周,血清中ALT、AST及TG的含量明显上升,油红O染色显示肝脏组织已经出现大量的脂滴堆积,HE染色可见大量空泡,但无病理性纤维化发生。造模第8周,肝脏组织除可见大量脂滴,天狼猩红染色观察肝组织中央静脉及汇管区周围胶原纤维少量增生。造模第16周,天狼猩红染色在窦周隙内可见成细丝状乃至索状的胶原纤维分布。结论经改良方法后,成功建立小鼠NASH及肝纤维化的模型。 展开更多
关键词 动物模型 非酒精性脂肪性肝炎 肝纤维化 胆碱缺乏饮食 乙硫氨酸
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HIF-1α对非酒精性脂肪性肝病小鼠肝组织的影响 被引量:1
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作者 李妍 陆伦根 蔡晓波 《实用肝脏病杂志》 CAS 2021年第5期665-668,共4页
目的探讨缺氧诱导因子1α(HIF-1α)在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)进展中的作用。方法将30只雄性C57BL/6J小鼠随机分为对照组、高脂饮食模型组和蛋氨酸-胆碱缺乏饮食(MCD)模型组,每组10只,建立非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型,分别取肝组织... 目的探讨缺氧诱导因子1α(HIF-1α)在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)进展中的作用。方法将30只雄性C57BL/6J小鼠随机分为对照组、高脂饮食模型组和蛋氨酸-胆碱缺乏饮食(MCD)模型组,每组10只,建立非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型,分别取肝组织行组织病理学检查,采用缺氧探针检测肝组织缺氧程度,采用Real-time PCR法检测肝组织HIF-1αmRNA水平,采用Western blot法检测肝组织HIF-1α蛋白表达。另取小鼠肝星状细胞JS-1细胞,分为对照组、腺病毒载体组和HIF-1αShRNA腺病毒载体感染组,采用MTT法检测细胞活性,采用Real-time PCR法检测细胞1型胶原(COL1)和3型胶原(COL3)、TNF-α、IL-1β和TGF-β1 mRNA水平。结果缺氧探针染色显示高脂饮食模型组和MCD模型组小鼠肝组织染色阳性率分别为85%和78%,显著高于对照组的7%(P<0.05);高脂饮食模型组和MCD模型组小鼠肝组织HIF-1αmRNA水平分别为对照组小鼠的2.1倍和1.6倍(P<0.05),HIF-1α蛋白表达水平也相应地增强;HIF-1αShRNA腺病毒载体感染细胞活力仅为对照组的37%(P<0.05),细胞COL1、COL3、TNF-α、IL-1β、TGF-β1 mRNA水平也显著降低(P<0.05)。结论HIF-1α能够促进小鼠NAFLD进展,抑制HIF-1α表达可能能延缓NAFLD进展,值得进一步研究。 展开更多
关键词 非酒精性脂肪性肝炎 缺氧诱导因子1Α 高脂饮食 蛋氨酸-胆碱缺乏饮食 小鼠 JS-1细胞
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甲状旁腺激素相关蛋白加重蛋氨酸胆碱缺乏饲料诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝病进展 被引量:3
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作者 覃碧艳 刁娜 白岚 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第7期1037-1043,共7页
目的研究甲状旁腺激素相关蛋白(PTHr P)对蛋氨酸胆碱缺乏饲料(MCD)诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的影响。方法构建小鼠NAFLD模型并分为空白对照组(普通饲料喂养4周)、AAV-Vehicle组(注射空载腺相关病毒AAVVehicle)和AAV-PTHr P组... 目的研究甲状旁腺激素相关蛋白(PTHr P)对蛋氨酸胆碱缺乏饲料(MCD)诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的影响。方法构建小鼠NAFLD模型并分为空白对照组(普通饲料喂养4周)、AAV-Vehicle组(注射空载腺相关病毒AAVVehicle)和AAV-PTHr P组(注射PTHr P过表达腺相关病毒)。实验期间监测小鼠体质量。收集小鼠肝脏组织进行HE染色、油红染色和天狼星红染色评估肝脏组织病理学改变;检测肝脏及血清中谷草转氨酶、谷丙转氨酶、甘油三酯和游离脂肪酸浓度评估小鼠肝脏损伤及脂肪代谢水平。250μmol/LFFAs诱导小鼠正常肝细胞和人正常肝细胞24 h构建NAFLD细胞。根据有无PTHr P处理分为PTHr P组、对照组。油红及尼罗红染色检测细胞内脂质沉积程度;CCK8试剂盒检测PTHr P对脂肪变性肝细胞的毒性作用。结果动物实验:对比AAV-Vehicle组,AAV-PTHr P组小鼠体重下降更为快速;AAV-PTHr P组小鼠肝脏谷草转氨酶(P<0.05)、谷丙转氨酶(P<0.05)、甘油三酯(P<0.01)、游离脂肪酸(P<0.05)水平,NAS评分以及SAF评分均显著升高(P<0.01,P<0.05),肝脏脂滴堆积更为明显。细胞实验:同时加入PTHr P,小鼠及人NAFLD细胞模型的脂质沉积更为明显(P<0.01),且细胞活性下降(P<0.05)。结论PTHr P可能通过促进肝细胞脂滴沉积,加重MCD诱导的小鼠NAFLD。 展开更多
关键词 非酒精性脂肪性肝病 甲状旁腺激素相关蛋白 蛋氨酸胆碱缺乏饲料
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绿茶水提物对蛋氨酸和胆碱缺乏饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎小鼠的保护作用 被引量:2
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作者 黄天养 李惠民 +2 位作者 封雨 李铭源 崔国祯 《现代食品科技》 EI CAS 北大核心 2019年第4期9-15,292,共8页
为探究绿茶水提物对蛋氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎的药效作用及其作用机制,将40只C57BL/6小鼠随机分为空白组(MCS组)、MCD组、绿茶水提物低浓度组(0.15 g/kg)和高浓度组(0.30 g/kg)。小鼠饲喂MCD饲料,建立非酒精性... 为探究绿茶水提物对蛋氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎的药效作用及其作用机制,将40只C57BL/6小鼠随机分为空白组(MCS组)、MCD组、绿茶水提物低浓度组(0.15 g/kg)和高浓度组(0.30 g/kg)。小鼠饲喂MCD饲料,建立非酒精性脂肪肝炎模型,造模同时给予绿茶水提物进行干预。8周后,测定血清的谷丙酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的浓度以及肝组织的甘油三脂(TG)和胆固醇(TC)浓度;油红染色检测肝组织脂肪堆积情况和HE染色对肝组织病理等级评定;Western blot检测葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和微管相关蛋白轻链3(LC3)表达水平。结果发现,与模型组相比,绿茶水提物显著降低小鼠血清AST、ALT、IL-6和TNF-α水平,其最大降幅分别约为38%、45%、46%、74%,并且可以降低肝脏TG、TC水平以及减少脂肪堆积面积,TG和TC的最大降幅分别约为44%和37%,同时改善肝组织的脂肪变性、炎症反应和细胞气球样变。Western blot显示,绿茶水提物降低GRP78蛋白水平,同时升高LC3-II的表达水平。因此,绿茶对MCD饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎小鼠模型有明显保护作用,其作用机制可能与GRP78蛋白和LC3蛋白相关。 展开更多
关键词 非酒精性脂肪肝炎 绿茶提取物 蛋氨酸和胆碱缺乏饮食 功能性食品 自噬
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非酒精性脂肪性肝纤维化动物模型的改良和建立 被引量:1
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作者 周玉平 温晋锋 +3 位作者 周飞 王庆领 杨萍 吕雪幼 《温州医科大学学报》 CAS 2020年第8期603-608,共6页
目的:构建一种较为简便可靠的非酒精性脂肪性肝纤维化(NASF)小鼠模型。方法:选择C57BL/6J雄性小鼠,采用蛋氨酸-胆碱缺乏饲料(MCD)联合每周1次腹腔注射10%CCl4-橄榄油溶液(剂量为2 mL/kg),造模第4周、第6周末处死动物采血和肝组织,检测... 目的:构建一种较为简便可靠的非酒精性脂肪性肝纤维化(NASF)小鼠模型。方法:选择C57BL/6J雄性小鼠,采用蛋氨酸-胆碱缺乏饲料(MCD)联合每周1次腹腔注射10%CCl4-橄榄油溶液(剂量为2 mL/kg),造模第4周、第6周末处死动物采血和肝组织,检测各组血清肝功能(ALT、AST、TBIL)水平,血清和肝脏甘油三酯(TG)含量,观察各组肝组织HE染色、油红O染色、Masson染色情况,采用免疫组织化学方法检测肝组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达情况。结果:相比对照组,模型组小鼠血清ALT、AST、TBIL活性明显升高(P<0.01);肝脏TG含量显著增加(P<0.01);模型组肝组织出现广泛炎症反应、脂肪变性、胶原沉积;半定量分析显示,脂滴面积、胶原染色面积及α-SMA蛋白阳性表达面积显著增加(P<0.01);其中6周模型组较4周模型组病理改变更为明显。结论:采用MCD联合反复低剂量腹腔注射CCl4可成功建立NASF小鼠模型。 展开更多
关键词 非酒精性脂肪性肝纤维化 动物模型 蛋氨酸-胆碱缺乏 四氯化碳
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Arachidyl amido cholanoic acid improves liver glucose and lipid homeostasis in nonalcoholic steatohepatitis via AMPK and mTOR regulation 被引量:5
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作者 David Fernández-Ramos Fernando Lopitz-Otsoa +17 位作者 Laura Delacruz-Villar Jon Bilbao Martina Pagano Laura Mosca Maider Bizkarguenaga Marina Serrano-Macia Mikel Azkargorta Marta Iruarrizaga-Lejarreta Jesús Sot Darya Tsvirkun Sebastiaan Martijn van Liempd Felix M Goni Cristina Alonso María Luz Martínez-Chantar Felix Elortza Liat Hayardeny Shelly C Lu JoséM Mato 《World Journal of Gastroenterology》 SCIE CAS 2020年第34期5101-5117,共17页
BACKGROUND Arachidyl amido cholanoic acid(Aramchol)is a potent downregulator of hepatic stearoyl-CoA desaturase 1(SCD1)protein expression that reduces liver triglycerides and fibrosis in animal models of steatohepatit... BACKGROUND Arachidyl amido cholanoic acid(Aramchol)is a potent downregulator of hepatic stearoyl-CoA desaturase 1(SCD1)protein expression that reduces liver triglycerides and fibrosis in animal models of steatohepatitis.In a phase IIb clinical trial in patients with nonalcoholic steatohepatitis(NASH),52 wk of treatment with Aramchol reduced blood levels of glycated hemoglobin A1c,an indicator of glycemic control.AIM To assess lipid and glucose metabolism in mouse hepatocytes and in a NASH mouse model[induced with a 0.1%methionine and choline deficient diet(0.1MCD)]after treatment with Aramchol.METHODS Isolated primary mouse hepatocytes were incubated with 20μmol/L Aramchol or vehicle for 48 h.Subsequently,analyses were performed including Western blot,proteomics by mass spectrometry,and fluxomic analysis with 13C-uniformly labeled glucose.For the in vivo part of the study,male C57BL/6J mice were randomly fed a control or 0.1MCD for 4 wk and received 1 or 5 mg/kg/d Aramchol or vehicle by intragastric gavage for the last 2 wk.Liver metabolomics were assessed using ultra-high-performance liquid chromatography-time of flight-MS for the determination of glucose metabolism-related metabolites.RESULTS Combination of proteomics and Western blot analyses showed increased AMPK activity while the activity of nutrient sensor mTORC1 was decreased by Aramchol in hepatocytes.This translated into changes in the content of their downstream targets including proteins involved in fatty acid(FA)synthesis and oxidation[PACCα/β(S79),SCD1,CPT1A/B,HADHA,and HADHB],oxidative phosphorylation(NDUFA9,NDUFB11,NDUFS1,NDUFV1,ETFDH,and UQCRC2),tricarboxylic acid(TCA)cycle(MDH2,SUCLA2,and SUCLG2),and ribosome(P-p70S6K[T389]and P-S6[S235/S236]).Flux experiments with 13Cuniformely labeled glucose showed that TCA cycle cataplerosis was reduced by Aramchol in hepatocytes,as indicated by the increase in the number of rounds that malate remained in the TCA cycle.Finally,liver metabolomic analysis showed that glucose homeostasis was improved by Aramchol in 0.1MCD fed mice in a dose-dependent manner,showing normalization of glucose,G6P,F6P,UDP-glucose,and Rbl5P/Xyl5P.CONCLUSION Aramchol exerts its effect on glucose and lipid metabolism in NASH through activation of AMPK and inhibition of mTORC1,which in turn activate FAβ-oxidation and oxidative phosphorylation. 展开更多
关键词 Nonalcoholic fatty liver disease STEATOHEPATITIS Methionine and choline deficient diet Tricarboxylic acid cycle Hemoglobin A1c Stearoyl-CoA desaturase 1
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