Mobocertinib治疗非小细胞肺癌的药理学研究

肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一,包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌两种病理类型,其中,对于部分晚期非小细胞肺癌患者存在有意义的突变靶点,可首选靶向药物治疗。EGFR20号外显子插入(exon 20 insertion,ex20ins)突变是非小细胞肺癌罕见突变,通常对现有的靶向药物耐药,目前缺乏有效的靶向治疗药物。Mobocertinib是一种靶向EGFR ex20ins的新型小分子口服药物,2021年9月15日经美国FDA批准上市用于具有EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者的治疗。本文对该药物的作用机制、药物效应动力学、药物代谢动力学、临床疗效及安全性等方面进行综述总结,为临床使用该药提供一定的参考。

Mobocertinib的合成工艺研究

目的改进第四代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors)mobocertinib(1)的合成工艺。方法以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2)为起始原料,经氨基保护、取代、还原、缩合和氨基脱保护得到重要中间体N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(7);以2,4-二羟基-5-嘧啶羧酸(8)为起始原料,经氯代、酯化、傅克反应合成中间体2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(11);中间体7与11经取代反应得到目标化合物1。结果与结论以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺计,1的总收率为47.1%,HPLC纯度为98.7%(HPLC面积归一化法);目标化合物及关键中间体的结构经MS、1H-NMR谱确证。该方法所使用的起始原料4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和2,4-二羟基-5嘧啶羧酸均价廉易得,总收率较高,反应条件相对温和,后处理操作简便,适合大量制备,可为mobocertinib的生产及其衍生物的合成提供理论参考。

莫博替尼的合成方法改进

作者对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂莫博替尼(TAK788)的合成方法进行了改进。以2,4-二羟基-5-嘧啶羧酸(1)为原料,与氯化亚砜回流反应得到中间体2,4-二氯嘧啶-5-甲酰氯(2),进而与异丙醇发生酯化反应得到2-4-二氯嘧啶-5-羧酸异丙酯(3)。随后,3在三氯化铁催化下与N-甲基吲哚发生傅克反应得到关键中间体2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(4);4与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在对甲苯磺酸一水合物的催化下,发生C-N偶联反应,得到2-[(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(5);5与N,N,N′-三甲基乙二胺亲核取代得到2-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(6);6在乙醇和氯化铵水溶液条件下通过铁粉还原得到2-[(5-氨基-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(7);7与3-氯丙酰氯经缩合反应得到2-[(5-(3-氯丙酰胺基)-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(8);最终在碱性条件下回流得到目标化合物Mobocertinib,总收率为53.9%。

用于肺癌表皮生长因子受体20外显子插入突变的靶向治疗药物琥珀酸莫博替尼

琥珀酸莫博替尼是一种新型、强效的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。2021年9月15日,美国FDA首次批准琥珀酸莫博替尼上市(商品名:Exkivity),用于治疗携带EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者,其疾病在铂类化疗期间或之后进展。本文对该药物的作用机制、药动学、药效学、临床研究评价、安全性等进行介绍。