基于网络药理学和分子对接技术探讨补骨脂毒性起始靶点及潜在机制研究

目的应用网络药理学技术阐明中药补骨脂肝毒性的分子起始事件及作用机制,分子对接技术发现潜在直接靶点所对应的毒性成分并验证经文献调研的小分子化合物与直接靶点之间的结合能。方法基于万方、维普、知网、Pudmed、Greenmedical数据库筛选补骨脂毒性成分,从Pubchem数据库中下载成分对应的化学式以及SDF格式文件,将毒性成分的SDF格式文件分别上传到Pharmmapper和STP数据库预测补骨脂毒性成分靶点,利用CTD、GeneCards、OMIM、Drugbank数据库预测肝毒性潜在靶点,将从检索的靶点结果导入Uniprot数据库得到官方蛋白名称。随后取两部分靶点交集,利用Cytoscape 3.7.2软件筛选出排名靠前的靶点作为补骨脂肝毒性的核心靶点进行String蛋白互作分析,并利用Metascape数据库将核心靶点信息进行GO分析与KEGG通路富集分析。最后通过构建“毒性成分-靶点-通路”网络图阐释补骨脂毒性成分致肝毒性的作用机制。结果本研究作者共筛选到18个补骨脂毒性成分,分别预测到473个毒性靶点和2319个肝毒性靶点,通过交汇共获得225个共同靶点,Cytoscape 3.7.2软件和String互作筛选出40个核心毒性靶点。GO富集分析显示,分别获得837条、50条和66条与生物过程、细胞组成和分子功能相关的注释结果。KEGG通路富集分析显示,共获得148条与补骨脂毒性成分致肝毒性相关的信号通路。结论应用网络药理学及分子对接技术确定补骨脂中的补骨脂素、补骨脂异黄酮等显著毒性成分通过作用于AKT1、mTOR、SRC、Bcl-2等主要靶点参与调节PI3K-Akt-mTOR、MAPK、VEGF等信号通路致肝毒性作用,为补骨脂临床合理安全用药及风险评估提供可靠的理论基础。

药物性肝损伤有害结局路径研究进展

药物性肝损伤(DILI)是临床上一类常见的肝病变,已成为药物研发失败或药品撤市的重要原因。有害结局路径(AOP)作为将化学物质致毒的分子起始事件和一系列关键毒性反应到最终有害结局串联起来的框架,为化学物毒性评价和风险评估提供了新工具。近年来,AOP在DILI等肝损伤评估中得到越来越多的发展和应用,目前AOP知识库已收录25条肝损伤相关AOP。本文介绍AOP的内涵和基本框架,重点综述了肝损伤相关AOP的分子起始事件,代谢酶功能异常、线粒体损伤、炎症反应和免疫反应等关键事件,以及肝纤维化、脂肪变性、胆汁淤积和肝癌等有害结局,并从AOP网络和定量AOP介绍未来AOP的发展趋势,为建立并完善更多的肝损伤相关AOP提供数据资料和研究思路,以期推动AOP在DILI等肝损伤风险评估中的应用。

药物肝损伤的毒性通路及分子起始事件的研究进展

药物性肝损伤一直是创新药物研发关注的重点和难点,也是引发药物物研发失败和退市的主要原因之一。鉴于目前药物毒理研究的最新进展,基于毒性通路的药物安全评价和生物标志物的寻找和验证已逐渐成为近年来的研究热点。本文从药物肝损伤相关的毒性通路,生物标志物,相关的分子起始事件等几个方面进行了综述,以希为找到降低药物肝损伤和能够提前预警药物肝毒性筛选的方式提供些参考。

有害结局路径的研究进展和现状

为了满足日益增长的化学物质毒性风险评估及安全性管理的需求,2012年经济合作与发展组织(OECD)正式启动了有害结局路径(AOP)开发计划,2014年推出AOP数据库。AOP是一种将分子起始事件(MIE)与有害结局联系起来形成的概念性框架,核心内容在于将分子、细胞、组织、器官、个体及群体的一系列毒性事件模块化,并在这些毒性特征与分子、细胞、组织、器官、个体及群体之间建立逻辑关系。AOP作为毒性测试替代方法开发及未来环境健康风险评价的重要理论框架,利用MIE与有害结局之间建立的定性/定量关系,能够对一系列关键事件通过新型毒性测试策略和风险评估进行评价,以促进管理决策及法律法规的发布实施。本文在分析总结AOP发展进程、基本概念、结构、AOP知识库及其主要模块功能的基础上,根据MIE对现有AOP进行梳理,并分别选择以二噁英及类二噁英激活芳香烃受体(AhR)介导的定性AOP和溴酸钾(KBrO3)诱导慢性肾脏疾病的定量AOP为例,对AOP的应用情况进行分析并探讨AOP发展现状及应用前景。期望为我国新型化学品和复合污染物的毒性测试及风险评价提供新的思路和方案,并促进化学品的安全性管理。