JAK1/2抑制剂 momelotinib 的合成工艺研究

目的对JAK1/2抑制剂momelotinib的合成工艺进行优化。方法以4-甲基苯硼酸为起始原料,依次经氧化、苯硼酸酯化、Suzuki偶联和成酰胺缩合得到中间体N-(氰甲基)4-(2-氯嘧啶4-基)苯甲酰胺(6);以4-氟硝基苯为另一起始原料,经亲核取代和还原反应制得中间体4-(4-吗琳基)苯胺(9);中间体6与中间体9经C-N偶联制得目标化合物momelotinib。结果与结论目标化合物的结构经MSJH-NMR和13C-NMR确证。总收率为38.8%(以4-甲基苯硼酸计),产品纯度达99.90%(HPLC法)。本路线的原料廉价易得,涉及的中间体均易制备并纯度较高,所用试剂均为常用试剂,反应条件温和,后处理简单,可为工业化生产提供参考。

JAK1/JAK2抑制剂外用对特应性皮炎小鼠模型的影响

目的观察JAK1/JAK2抑制剂外用对特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)小鼠模型的影响并探讨其作用机制。方法将18只BALB/C小鼠随机分为正常组、模型组、治疗组。模型组及治疗组应用2,4-二硝基氯苯诱导AD模型后,皮损处分别涂抹不含JAK1/JAK2抑制剂的空白软膏、JAK1/JAK2抑制剂软膏,连续涂抹14天。正常组仅脱毛,不给予任何治疗。实验第28天肉眼观察各组小鼠背部皮损处表现;HE染色观察皮损组织病理形态;ELISA法检测血清IgE水平;RT-qPCR法检测皮损组织IL-4、IL-5、IFN-γ mRNA表达。结果治疗组背部皮损处表现及组织病理形态较模型组明显改善,血清IgE含量明显减低,皮损组织IL-4、IL-5、IFN-γ mRNA相对表达量明显减少。结论 JAK1/JAK2抑制剂外用对AD小鼠模型具有较好的治疗作用,其机制之一可能与抑制皮损组织IL-4、IL-5、IFN-γ mRNA表达相关。