心肌肌球蛋白抑制剂在梗阻性肥厚型心肌病治疗中的研究现状

梗阻性肥厚型心肌病(OHCM)是一种常染色体显性遗传病,以室间隔不对称性肥厚为主要表现,传统的治疗方法主要以改善症状为主,缺乏针对梗阻引起的血流动力学异常的特异性药物。随着对疾病研究的不断深入及药物研发的进展,针对梗阻性肥厚的病理生理学基础的药物——心肌肌球蛋白抑制剂应运而生。目前的试验结果表明,心肌肌球蛋白抑制剂可有效减轻左心室流出道梗阻,改善患者的纽约心功能分级和生活质量。该药的短期有效性和安全性已被证实,但长期的疗效目前尚在进行临床试验评估。现就心肌肌球蛋白抑制剂在OHCM中的作用机制并结合近期的临床试验结果及在未来OHCM中的治疗地位进行综述。

植物病原真菌肌球蛋白及其抑制剂研究进展

肌球蛋白是一类在真核生物中广泛存在的功能性蛋白,在生物体细胞内的各项生命活动过程中扮演着重要的角色。此外,来源于植物病原真菌的肌球蛋白对真菌的生长发育和致病性也有着重要影响。基于这些特性,越来越多研究者把目光投入到了以肌球蛋白为靶标的农药创制研究当中。基于植物病原真菌来源的肌球蛋白进行抑制剂设计,从而开发具有新型作用机制的杀菌剂,将是防控植物病害、保障粮食安全的重要手段。本文重点介绍了植物病原真菌来源肌球蛋白及其抑制剂的研究进展,主要综述了植物病原真菌肌球蛋白的结构特征和生化功能,以及近年来已报道的肌球蛋白抑制剂类杀菌剂,可为植物病原真菌肌球蛋白靶标导向先导化合物的发现和新农药活性分子的合理设计提供参考。

Mavacamten在肥厚型心肌病中的治疗进展

肥厚型心肌病(HCM)是一种主要由编码心肌肌小节蛋白的致病性遗传基因突变引起的一种原发性心肌疾病。由于HCM发病机制主要是肌小节蛋白编码基因变异,因此常规药物很难从根本上解决心肌肥厚所导致的一系列临床症候群。新型的心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten(MYK-461)是一种针对HCM的靶向治疗药物,通过减少过度的肌球蛋白-肌动蛋白交叉桥接来减轻心肌过度收缩。Mavacamten是一种心脏特异性肌球蛋白腺苷三磷酸酶的变构抑制剂,有望为HCM的治疗带来改变。现对Mavacamten的作用机制及临床研究进展做一综述。

心肌肌球蛋白抑制剂治疗肥厚型心肌病的研究进展

随着学界对肥厚型心肌病遗传机制的不断了解,最新上市的针对肥厚型心肌病基因突变的新型分子靶向药物Mavacamten和Aficamten均被美国FDA批准用于治疗肥厚型梗阻性心肌病。Mavacamten和Aficamten的作用机制相似,均可选择性地与心肌肌球蛋白的不同变构位点结合来抑制心肌肌球蛋白,从而减轻心肌的高收缩性。相关临床研究表明,2种药物均可降低患者左心室流出道压力梯度、降低心脏标志物N末端B型利钠肽原和心肌肌钙蛋白I水平,并在一定程度上改善纽约心脏协会心功能分级,且安全性良好、不良反应轻、患者均可耐受。相比于Mavacamten,Aficamten作为结构优化后的产物,具有较短的半衰期及更少的药物相互作用,更利于药物目标剂量滴定。

肌球蛋白抑制剂Mavacamten治疗肥厚型心肌病的研究进展

肌球蛋白抑制剂Mavacamten是一种治疗肥厚性心肌病(HCM)新型药物,通过抑制肌球蛋白与肌动蛋白结合,抑制肌节力的产生,降低肥厚心肌的高收缩性治疗HCM。临床研究发现,其可以降低左心室流出道压差,减轻临床症状。本文就肌球蛋白抑制剂Mavacamten治疗HCM的机制及治疗进展进行综述。

针对肥厚表型心肌病发病机制治疗新药研发进展

肥厚型心肌病(HCM)是一种以心肌肥厚为临床表型特征的心肌病。其病因主要为编码肌小节蛋白基因突变,此外,其他系统性疾病也会导致心肌病变,主要表现为心肌肥厚,如先天性代谢性疾病(溶酶体贮积病)、系统性淀粉样变[转甲状腺素蛋白淀粉样变(ATTR)]和法布雷病等。既往缺乏针对HCM病因和发病机制的治疗药物。近年来,这些治疗药物问世并取得了良好效果。Mavacamten通过抑制肌球蛋白重链的ATP活性来降低心肌收缩力以改善心肌肥厚,可显著降低患者的左心室流出道(LVOT)压差、心室壁张力和心肌损伤。氯苯唑酸通过抑制转甲状腺素蛋白(TTR)的解离及后续淀粉样物质的生成与沉积,可降低转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(ATTR-CA)患者的死亡率,改善心功能。基因沉默药物、基因编辑技术有效减少异常TTR水平。利用基因重组技术体外合成α半乳糖苷酶A的替代治疗,可有效降低法布雷病心脏受累患者的左心室质量指数(LVMi)、改善心功能、降低心绞痛发作次数及患者死亡率。

抑制肌球蛋白轻链激酶活性诱导细胞凋亡的研究

目的:探讨抑制肌球蛋白轻链激酶(MLCK)活性诱导细胞凋亡。方法:应用尿素/甘油胶检测平滑肌细胞肌球蛋白轻链磷酸化水平,流式细胞仪检测平滑肌细胞凋亡细胞比例。结果:ML-7处理后细胞具有剂量依赖的肌球蛋白轻链去磷酸化与细胞凋亡,肌球蛋白轻链去磷酸化早于细胞凋亡。结论:抑制MLCK活性足以引起细胞凋亡,且肌球蛋白轻链去磷酸化早于细胞凋亡。

肌球蛋白抑制剂BDM对骨骼肌收缩功能的非特异性作用

目的:探讨萎缩骨骼肌单位面积上等长收缩最大张力(Pt)降低的机理。方法:采用肌球蛋白ATP酶抑制剂BDM(Butanedione monoxime)灌流,观测其对离体骨骼肌肌条等长收缩功能的影响。结果:研究表明,BDM可使比目鱼肌(SOL)与趾长伸肌(EDL)等长收缩Pt明显降低,BDM对骨骼肌收缩功能的抑制呈剂量依赖性关系,且完全可逆。低浓度BDM(1 mmol/L)仅降低骨骼肌等长收缩的Pt而不影响其收缩时程,高浓度(10 mmol/L)下使收缩时程明显缩短。与SOL相比,在10mmol/LBDM作用下,使EDL等长收缩Pt降低一半的时间明显加快。无论在低浓度还是高浓度下,BDM对EDL肌球蛋白ATP酶活性的抑制作用均大于SOL。在相同浓度下,BDM对Pt的抑制程度远远大于对肌球蛋白ATP酶活性的抑制。结论:这些结果提示骨骼肌横桥功能降低可能是其等长收缩pt下降的原因之一;BDM并非特异型肌球蛋白ATP酶抑制剂,可对兴奋-收缩偶联的多个环节产生影响。

可溶性环氧化物水解酶抑制剂对压力负荷增加所致小鼠心肌肥厚的影响

目的观察可溶性环氧化物水解酶抑制剂对心肌肥厚小鼠心脏及心肌肥厚标志基因的影响,并探讨该类药物影响心肌肥厚的可能机制。方法观察压力负荷增加及用可溶性环氧化物水解酶抑制剂干预后心脏的病理学改变,并用半定量逆转录聚合酶链反应法检测心肌肥厚基因(心房钠尿肽基因、α肌凝蛋白重链基因、β肌凝蛋白重链基因和骨骼肌α肌纤蛋白基因)表达的差异,用Western检测核因子κB的活化情况。结果可溶性环氧化物水解酶抑制剂可以明显使心脏重与体重的比值、左心室短轴缩短率和左心室收缩期末腔径明显改善,并减少压力负荷增加引起的小鼠心肌肥厚基因的表达,抑制核因子κB的表达。结论可溶性环氧化物水解酶抑制剂能抑制压力负荷增加所致的心肌肥厚,这一作用有可能通过抑制核因子κB途径来实现。

肌球蛋白轻链激酶抑制剂的临床应用前景

目的：探索肌球蛋白轻链激酶（ ＭＬＣＫ） 抑制剂的作用机制及其与临床某些疾病的关系。方法：综述了国内外近年来对ＭＬＣＫ及其抑制剂的研究情况。结果：ＭＬＣＫ的活性与某些临床疾病的发生密切相关，而广泛存在多种植物中的ＭＬＣＫ抑制剂抑制ＭＬＣＫ的活性，具有抗癌，抗病等多种生理功能。结论：ＭＬＣＫ抑制剂的研究从一个方面揭示了某些药物的作用机理，将对体外筛选此类化合物提供一种有用的研究途径。

慢性心力衰竭药物治疗研究进展

随着对慢性心力衰竭病理生理机制研究的不断深入,近年来众多非肾素-血管紧张素-醛固酮系统的新靶点药物取得了瞩目的成果。对于射血分数保留型心力衰竭的治疗也取得了突破性的进展。现就这些新型药物进行综述。

心力衰竭药物治疗的研究进展

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,尽管使用各种传统的药物标准治疗,但预后仍然不够理想,急需新的药物以及治疗方式的更新与提高。近年来,陆续出现了血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(沙库巴曲缬沙坦)类及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂(维利西呱)、心肌肌球蛋白激活剂(omecamtiv mecarbil)等新型治疗药物。钠-葡萄糖协同转运体2(SGLT2)抑制剂具有改善心室负荷,减少纤维化及影响心肌代谢等多种作用。sGC激动剂通过增强L-ARG-NO-sGC-cGMP信号通路,改善心肌和血管功能,逆转心室肥厚和纤维化,减缓心室重构,并通过全身和肺血管舒张减少心室后负荷发挥抗心衰作用。除此之外,新型盐皮质激素受体拮抗剂-非奈利酮也在心衰领域有良好的临床研究报道。因此,针对不同类型的心力衰竭患者,选择合适的药物,根据心衰的优化流程进行个体化治疗是未来心衰发展的方向与希望。

肌球蛋白抑制剂对肥厚型心肌病疗效及安全性的Meta分析

目的:探讨肌球蛋白抑制剂(CMI)治疗肥厚型心肌病(HCM)的安全性和有效性。方法:在7个数据库中搜索了建库以来所有关于CMI治疗HCM的随机对照试验(RCTs),并将数据汇总分析,计算优势比及其95%置信区间(CI)。结果:共有6项RCTs(621名患者)被纳入。与接受HCM基础治疗相比,CMI可以使左心室射血分数(LVEF),二尖瓣左室舒张早期血流峰值速度/二尖瓣环根部舒张早期峰值速度(E/e′)、左心房容积指数(LAVi),达到室间隔缩小术(SRT)标准的人数、N-端B型利钠肽前体(NT-proBNP)和左心室流出道(LVOT)压差均显著降低,显著改善堪萨斯城心肌病问卷临床总评分(KCCQ-CSS)。结论:CMI可以抑制HCM患者的心肌过度收缩并且改善其舒张功能和预后。服用CMI与严重不良反应(SAE)无关。

Aficamten在肥厚型心肌病中的临床研究进展

肥厚型心肌病患者左心室流出道梗阻会增加不良结局的风险,疾病进展可能会出现严重的运动受限、心律失常和过早死亡。Aficamte是一种新型心脏肌球蛋白抑制剂,aficamten可抑制心脏肌节的过度收缩,改善肥厚型心肌病患者的心室肥厚,减轻左室流出道梗阻,进而改善心脏功能。本文主要阐述心脏肌球蛋白抑制剂aficamten在肥厚型心肌病防治方面的最新研究进展,为肥厚型心肌病的治疗提供新思路。

四君子汤对慢性心衰大鼠心肌组织蛋白质组学影响的研究

目的:探讨四君子汤对慢性心衰大鼠心肌组织蛋白质表达变化的影响。方法:SD雄性大鼠42只,随机取6只作为正常组,其余36只复制慢性心力衰竭大鼠模型,造模成功后,分为四君子汤高、低剂量组(11.88,2.97 g·kg^(-1)·d^(-1)),卡托普利组(100 mg·kg^(-1)·d^(-1)),正常组和模型组分别给予相同体积生理盐水,连续灌胃给药1月。分别留取各组左心室组织,双向凝胶电泳分离心肌蛋白,分析差异显示的蛋白,并对有显著差异的蛋白点进行胶内酶切和质谱鉴定。结果:与模型组比较,四君子汤组有31种蛋白质表达上调,28种蛋白质表达下调,各选取8个差异显著(Volume值相差≥1.5倍)的蛋白进行质谱鉴定,通过整合去重,鉴定出4个蛋白:与能量代谢相关的Suclg2蛋白、丙酮酸脱氢酶复合体;与心肌细胞收缩功能相关的肌球蛋白轻链2;与心肌细胞重构相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂A3N。结论:四君子汤可调节慢性心衰大鼠心肌组织多种蛋白表达,可能通过调节能量代谢、减少心肌重构、提高收缩功能而改善心功能。

肌球蛋白轻链激酶抑制剂对急性肺损伤的保护作用

目的探讨肌球蛋白轻链激酶（MLCK）抑制剂ML-7对细菌脂多糖（LPS）诱导的人肺动脉内皮细胞（HPAEC）和急性肺损伤（ALI）的影响。方法体外培养HPAEC，待4～6代予ML-7（10μmol／L）孵育60min后，再给予LPS刺激60min，四甲基偶氮唑盐（MTT）比色法检测HPAEC活性；荧光显微镜下观察磷酸化肌球蛋白轻链激酶（p-MLCK）免疫反应细胞。20只雌性BALB／c小鼠随机分组，LPS组鼻内注入LPS（1μg／g）；ML-7组在LPS滴鼻前进行ML-7干预。观察小鼠肺湿／干重（W／D）比值、支气管肺泡灌洗液（BALF）蛋白含量、肺组织髓过氧化物酶（MPO）活性和病理学改变；用免疫组化法检测肺组织MLCK和CD11b阳性免疫反应细胞，逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测肺组织MLCK mRNA表达，蛋白质免疫印迹法（Western blotting）检测肺组织MLCK蛋白表达。结果与LPS组比较，HPAEC在ML-7孵育下吸光度（A）值增加（P〈0．01），P-MLCK免疫反应细胞明显减少（P〈0．05），肺W／D比值、肺组织MPO活性、BALF蛋白含量均明显降低（P〈0．05或P〈0．01）。病理结果显示，LPS组小鼠肺部炎症反应明显，以中性粒细胞浸润为主，肺泡充血、水肿；ML-7组肺部炎症及充血明显改善。免疫组化显示位于内皮的MLCK免疫反应细胞和位于炎性细胞的CD11b在ML-7组均较LPS组明显减少。ML-7组肺组织MLCK的mRNA和蛋白表达均较LPS组降低（P均〈0．05）。结论MLCK特异性抑制剂ML-7能提高LPS诱导的HPAEC生长活性，降低p-MLCK表达；减轻LPS诱导的中性粒细胞在肺内浸润、肺水肿及MLCK、CD11b蛋白和MLCK mRNA的表达。表明抑制MLCK活性可能通过减弱MLCK磷酸化而达到稳定血管屏障功能，防治ALI的作用。