4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮的合成

以甘氨酸乙酯盐酸盐为原料和丙烯腈进行加成反应,氨基保护,然后在乙醇钠存在下发生Dieckmann环化反应.通过对各步反应进行研究、优化,得到最佳反应条件.加成反应:丙烯腈与甘氨酸乙酯盐酸盐的投料摩尔比为2.5∶1,反应温度55℃,时间6 h.收率为66.0%.合环反应:选择乙醇钠为合环剂.对中间体进行了核磁共振氢谱、元素分析等表征,结果表明,各产品的化学结构与目标产物相符.

N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羟基苯甲酰胺的制备及合成方法研究

以水杨酸为原料,在四氢呋喃和卡特试剂条件下,与1-叔丁氧羰基哌嗪进行缩合得到目标化合物N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羟基苯甲酰胺,结构通过1HNMR和MS表征,其制备方法简单易行,节省了许多试剂和原料,反应步骤少,条件温和,后处理简单,并且对人的身体和自然环境都比较友好。该目标化合物及其制备方法为后期水杨酸酰胺类衍生物的制备奠定了基础。

N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的合成

以金刚烷甲酸(1)为起始原料,经过酰化,取代,脱羧三步反应一锅法制得金刚烷甲基酮(2),然后氧化甲基得到1-金刚烷基乙醛酸(3),将3与盐酸羟氨反应得到1-金刚烷乙醛酸肟(4),还原4并用BOC酸酐保护氨基得到N-叔丁氧羰基-1-金刚烷基甘氨酸(5),最后经高锰酸钾氧化得到DPP-IV抑制剂沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸(6),总收率28%。

4-(N-叔丁氧羰基)氨甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇的合成

[目的]改进4-(N-叔丁氧羰基)氨甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇的合成工艺。[方法]以4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮为原料,经硼氢化钠、漆原钴催化加氢还原、氨基保护"一锅法"制得目标化合物。[结果]改进的工艺采用漆原钴催化加氢代替原来的氢化铝锂还原,总收率由原来的75%提高至88%,结构经1HNMR确证。[结论]该工艺操作安全,适用于工业化生产。

(S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-L-脯氨酰胺的合成

以光学活性反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料,用苯甲氧羰酰基保护氨基,叔丁基二甲基,硅基保护羟基,然后与1,2-二苯基-2-氨基乙醇反应得到(S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-N-苯甲氧羰酰-L-脯氨酰胺3,催化氢解得到(S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-L-脯氨酰胺4.

高效液相色谱法手性拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸对映体

建立一种使用多糖衍生物类手性色谱柱拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸对映体的正相高效液相色谱方法,为实现通过拆分方法制备该化合物单一对映体的过程控制提供依据.采用手性色谱柱Chiralpak ID在正相液相色谱条件下拆分该对映体,通过考察流动相比例、柱温、流速对对映体分离效果的影响,得到最佳拆分条件为:以V(正己烷)∶V(乙醇)=85∶15为流动相,流速0.8mL/min,检测波长220nm,柱温30℃.可使N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸对映体达到基线分离,分离度达3.72.该方法准确可靠,灵敏度高,重现性好,可用于该对映体的手性拆分.

N-(4-羟基-L-脯氨酰基)-L-丝氨酸的合成

以N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸和N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸为原料,经由羟基保护,二环己基碳二亚胺(DCC)缩合,脱保护基等步骤合成了4-羟基-L-脯-L-丝二肽。

4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯的合成工艺改进研究

目的对4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯的合成工艺进行研究。方法以甘氨酸乙酯盐酸盐和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始原料,定向合成4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯。结果合成了目标化合物4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯,并利用1H-NMR、MS确证了结构。结论对4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯的工艺进行了优化,优化后的工艺操作性好,反应条件温和,更适于药品的工业化生产。

沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的合成及其手性拆分

本实验的合成方法是以金刚烷甲酸(1)为起始原料,经过氯化亚砜和丙二酸二乙酯的反应,成功合成1-金刚烷甲酸二甲酯(1-金刚烷羰基)丙二酸二甲酯,再经水解、脱羧、高锰酸钾氧化合成的金刚烷甲基酮(2),然后一步一步氧化2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基乙酸(3),2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基乙酸与盐酸羟胺反应(3)的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛肟酸(4),然后使用Ni-铝合金还原2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛肟酸得到3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸,然后用BOC酸酐保守氨基-叔丁基羰基氧-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸(5)。通过查阅相关文献,探索新的合成DPP-Ⅳ抑制剂沙格列汀重要中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法和其手性拆分。得到了新化合物2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸肟(4),以金刚烷甲酸(1)为原料计算总收率可达36%。本实验方法所用原料价廉易得,反应条件温和,操作简便,收率高,适合工业化生产。

特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成研究

以4-羟基-L-脯氨酸和半胱胺盐酸盐为起始原料,经过氨基的保护、氧化、缩合3步反应得到合成特力利汀的关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯,总收率73.8%。采用了新的合成策略,对氧化方法进行了研究优化。整体路线环境污染小、对设备腐蚀小、产品收率高,适于工业化推广。其结构经~1H NMR和ESI-MS确证。

(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸的合成研究

以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料,先经Boc保护,再与甲烷磺酰氯反应,2步合成了药物中间体(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸,总收率为80.4%。考察了温度、溶剂等反应条件对收率的影响,产物结构经MS,1H-NMR确证。

特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基 羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的质量控制

4-羟基-L-脯氨酸、半胱胺盐酸为反应材料,经过一系列的氨基保护、氧化、缩合反应,得到Teneligliptin的关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯,收率可达73.8%。开发了一种全新的合成方式,在氧化阶段进行了改进和创新,对其质量进行控制,整个路线对环境几乎没有污染,并且通过1 H NMR和ESI-MS确认了设备的结构。

HPLC法测定N-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸中的有关物质

建立了HPLC法测定立他司特的关键起始物料N-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(1)中的有关物质。采用Thermo Acclaim~(TM) Mixed-Mode WAX-1柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以30 mmol/L磷酸二氢钾溶液和乙腈(体积比95∶5)为流动相A,以乙腈和四氢呋喃(体积比80∶20)为流动相B,梯度洗脱。流速为0.9 mL/min,柱温为30℃,检测波长为205 nm,进样量为50μL。结果显示,主成分与各杂质间分离度良好,且在相应浓度范围内线性关系良好。平均回收率(n=9)为96.4%~105.6%,RSD均≤5.1%。该方法操作简单、准确、可靠,适用于1中有关物质的测定。

沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸合成

目的探索新的合成DPP-Ⅳ抑制剂沙格列汀重要中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法,以降低沙格列汀的生产成本。方法以金刚烷甲酸(1)为起始原料,经过羟酸的氯化,取代,脱羧3步反应一锅法制得金刚烷甲基酮(2),然后分步氧化得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸(3),将3与盐酸羟氨反应得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸肟(4)并还原得到3-羟基-1-金刚烷甘氨酸;然后用BOC酸酐保护氨基得到DPP-Ⅳ抑制剂沙格列汀重要中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸(5)。结果得到一个未经报道的新化合物2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸肟(4),以金刚烷甲酸(1)为原料计算总收率可达36%。结论本方法所用原料价廉易得,反应条件温和,操作简便,收率高,适合工业化生产。

4'-氨甲酰基-N-叔丁氧羰基-2',6'-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯的合成

本研究报道了一条新路线合成伊卢多啉的关键中间体4'-氨甲酰基-N-叔丁氧羰基-2',6'-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯。以2,6-二甲基苯胺为起始原料,经对位溴取代制得4-溴-2,6-二甲基苯胺,再和氰化亚铜在高温下发生氰基取代生成4-氨基-3,5-二甲基苯腈,然后经重氮化反应及碘置换反应制得4-碘-3,5-二甲基苯腈,再在碱性条件下水解氰基得4-碘-3,5-二甲基苯甲酰胺,最后和N-叔丁氧羰基-3-碘-L-丙氨酸甲酯经Negishi偶联制得目标化合物,总收率55.5%,纯度97.3%。

N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-3-(4-氯苯基)-2-氨基丙酸乙酯的制备

氨基喹唑啉酮(aminoquinazolinone)衍生物可作为农药中间体,农药品种结构参见专利JP-A-8-325239。 (1)3-氨基-6-羟基-3,4-二氢-2(1H)

佛波酯磷脂酰-L-丝氨酸(PEPS)中间体的合成工艺改进

目的改进佛波酯磷脂酰-L-丝氨酸(PEPS)的中间体3-苄基-2-(8-叔丁基二苯基硅氧辛酰基)-1-三苯甲基-sn-甘油(9)和N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸二苯甲酯(11)的合成工艺。方法以D-甘露醇为原料,经丙叉基保护、氧化-还原、苄基保护、脱丙叉保护、选择性保护、酯化、羧基还原、硅烷基保护合成化合物9;以L-丝氨酸为原料,经氨基、羧基保护合成化合物11。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR谱确证,改进后的工艺,缩短了合成路线,简化了柱色谱分离、纯化步骤,具有原料易得,操作简便,成本低廉的优点。

1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮的合成工艺研究

以甘氨酸和丙烯腈为原料,经过迈克尔加成反应、酯化反应、氨基保护以及Dieckmann环合等4步反应,制备了1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮,总收率66.4%。对关键的Michael加成和Dieckmann环合反应条件进行了优化,得到较佳反应条件:①迈克尔加成反应:丙烯腈与甘氨酸的摩尔比为1.1∶1,反应温度30℃,反应时间12 h;②环化反应:以甲苯为溶剂,1.3 mol的甲醇钠作碱,反应温度80℃,反应时间2 h。

环(L-丙-L-脯)二肽的合成

以L-(+)-丙氨酸和N-叔丁氧羰基-L-(+)-脯氨酸为原料,分别经中和、缩合、脱保护、环化反应后,以65.3%的总产率合成得到了新型催化剂环(L-丙-L-脯)二肽,结构经IR、1HNMR、13CNMR、元素分析等表征。

环(D-天冬氨-D-脯)二肽的合成

以D-天冬氨酸和D-脯氨酸为原料,先合成N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸-β-苄酯和D-脯氨酸甲酯盐酸盐,然后经DCC缩合得直链二肽,再经Pd/C催化氢解,HCl/Et2O脱Boc保护,最后弱碱性条件下成环得环(D-天冬氨-D-脯)二肽,结构经ESI-MS、IR、1HNMR、13CNMR等表征。