Comparison of two statistical methods for handling missing values of quantitative data in Bayesian N-of-1 trials: a simulation study

Background:Missing data are frequently occurred in clinical studies.Due to the development of precision medicine,there is an increased interest in N-of-1 trial.Bayesian models are one of main statistical methods for analyzing the data of N-of-1 trials.This simulation study aimed to compare two statistical methods for handling missing values of quantitative data in Bayesian N-of-1 trials.Methods:The simulated data of N-of-1 trials with different coefficients of autocorrelation,effect sizes and missing ratios are obtained by SAS 9.1 system.The missing values are filled with mean filling and regression filling respectively in the condition of different coefficients of autocorrelation,effect sizes and missing ratios by SPSS 25.0 software.Bayesian models are built to estimate the posterior means by Winbugs 14 software.Results:When the missing ratio is relatively small,e.g.5%,missing values have relatively little effect on the results.Therapeutic effects may be underestimated when the coefficient of autocorrelation increases and no filling is used.However,it may be overestimated when mean or regression filling is used,and the results after mean filling are closer to the actual effect than regression filling.In the case of moderate missing ratio,the estimated effect after mean filling is closer to the actual effect compared to regression filling.When a large missing ratio(20%)occurs,data missing can lead to significantly underestimate the effect.In this case,the estimated effect after regression filling is closer to the actual effect compared to mean filling.Conclusion:Data missing can affect the estimated therapeutic effects using Bayesian models in N-of-1 trials.The present study suggests that mean filling can be used under situation of missing ratio≤10%.Otherwise,regression filling may be preferable.

探索适合中医药N-of-1试验的设计方案及模型

目前,中医药研究领域广泛开展单病例随机对照试验(N-of-1试验)。N-of-1试验要求研究的药物具有起效快、半衰期短的特点。由于中医药成分复杂,半衰期较长,难于满足上述要求;而且,基于伦理学的考虑,实际临床研究中一般不允许受试者存在洗脱期(不接受任何治疗)。由此提出了无洗脱期的N-of-1试验方案,并根据设计方案的特点,构建对应的混合效应模型。N-of-1试验的个体化治疗理念与中医辨证论治有相通之处,可以为中医药和循证医学的结合提供一个较好的桥梁。

简单介绍一种个体化诊疗设计:N-of-1

在临床试验中,一个随机对照试验(RCT)通常只研究一种药物的某个剂量,而单个患者的随机对照试验(N-of-1)能同时针对一种药物的多个剂量进行研究。简单介绍了单个患者随机对照试验设计的一些特点,希望它能在中医药临床试验中得到广泛应用。

中医药临床应用N-of-1试验报告质量评价的研究

【目的】参照中医药单病例随机对照研究(N-of-1)试验指南(TCM-CENT)中的条目,对中医药领域应用N-of-1的试验报告质量进行评估。【方法】检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文期刊数据库(维普)、万方数据库(万方)、超星期刊、PubMed、Web of Science等主要中英文文献数据库中的中医药N-of-1试验报告。由两名研究人员筛选合格的文章,并独立提取数据。参照TCM-CENT条目对纳入的文献进行计分并评估其报告质量。【结果】共纳入24篇(中文20篇,英文4篇)中医药N-of-1试验报告,其中单一N-of-1试验3篇,系列N-of-1试验21篇。两名评审员评价的一致性较高,Kappa值平均值为93%,有27个条目判断一致,最低值为65%,对应第16和第21条条目。条目平均报告率为61%,其中报告率为100%的有9个,未进行报告的有4个。讨论部分平均报告率最高(92%),其他信息部分平均报告率最低(25%)。单篇的报告率平均值为62%。【结论】中医药临床应用N-of-1试验尚处于起步状态,发展缓慢,试验报告的总体质量一般,在随机方法设计、样本量估算、不良反应报告及分析、试验方案的注册等方面,有待进一步完善和提高。

Improved Health-related Quality of Life in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes： A Two-year Prospective Family Intervention RCT Study

The aim of this two-year prospective RCT-study was to evaluate children＇s HRQOL after a family intervention providing support with four sessions for six months following diagnosis of type 1 diabetes （T1DM）, with follow-up sessions at 12, 18, and 24 months. Ninety-eight children aged 3-15 years, recently diagnosed with T1DM, participated with their parents. At six and 24 months after diagnosis, the child, mother, and father independently completed the PedsQL 4.0 Generic Scale and PedsQL 3.0 Diabetes Module Scale, and the child＇s glycemic control （HbAlc value） was measured. After six months, children in the intervention group had better generic HRQOL than the control group （P 〈 0.03）. At 24 months, these children and their fathers rated the child＇s diabetes-specific HRQOL as significantly better （P 〈 0.01, P 〈 0.04） and the child＇s worry as lower （P 〈 0.02, P 〈 0.03） compared to the control group. Communication skills improved significantly over time in the intervention group （P 〈 0.01）. There were no significant differences between control and intervention group regarding glycemic control, measured as HbA 1 c, either at 6 or 24 months. This study highlights the importance of psychological support after the onset of T1DM, especially facilitating communication skills within the family in the immediate and ongoing care.

NiuHuangJiangYa capsule for hypertension:a Bayesian dose-response analysis of multiple N-of-1 trials

Background:There is the limited evidence available from randomized controlled trials on the dose-response relationship of NiuHuangJiangYa capsule for hypertension.The objective of this study is to investigate the dose-response relationship of NiuHuangJiangYa capsule for hypertension based on multiple N-of-1 trials.Methods:This study was a secondary analysis of the data from a series of N-of-1 trials examining the efficacy of high-dose versus low-dose NiuHuangJiangYa capsule for hypertension.Hierarchical Bayesian models were used to aggregate these N-of-1 trials for estimating the population and individual treatment effects synchronously.Results:It showed that overall population estimates of the posterior mean difference in Systolic Blood Pressure reduction,Diastolic Blood Pressure reduction,and traditional Chinese medicine symptom score reduction were 3.18 mmHg(95%CIs:-4.69 to 9.04,posterior probability(>0):83.33%),0.8636 mmHg(95%CIs:-5.19 to 6.79,posterior probability(>0):63.38%),and 0.8384(95%CIs:-2.21 to 3.84,posterior probability(>0):77.05%)respectively.Individual posterior mean difference ranged from 1.237 to 5.628 with posterior probability(>0)ranging from 63.63%to 92.95%in Systolic Blood Pressure reduction,-0.714 to 3.423 with posterior probability(>0)ranging from 43.03%to 84.04%in Diastolic Blood Pressure reduction,and-0.5179 to 2.733 with posterior probability(>0)ranging from 27.02%to 97.73%in traditional Chinese medicine symptom score reduction.Conclusion:The efficacy of high-dose versus low-dose NiuHuangJiangYa capsule for hypertension may be various across patients.Further studies are warranted to investigate these findings.Moreover,Bayesian N-of-1 trial may be helpful to explore the optimal and personalized dosage of anti-hypertensive drugs.

PD-1/PD-L1抑制剂对接受手术、放疗或化疗后晚期食管癌患者的疗效和安全性的Meta分析

目的:系统评价PD-1/PD-L1抑制剂对接受手术、放疗或化疗后食管癌患者的疗效和安全性。方法:计算机对PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、Clinical Trials等多个数据库进行了搜索与筛选工作,以寻找关于手术、放疗或化疗后晚期食管癌患者免疫治疗的相关研究(2018年1月~2022年12月),应用RevMan5.3软件进行Meta分析。纳入标准为临床II期或III期的双盲随机对照试验(Randomized controlled trials, RCTs)。结果:共纳入9项研究,共5558例晚期食管癌患者。通过数据分析研究发现,免疫抑制剂组和对照组12个月的总体生存率(overall survival, OS) (OR = 1.32, 95% CI: 1.00~1.73, P ≤ 0.05;异质性:I2 = 76%,P 2 = 76%,P 2 = 18%,P = 0.28)和毒副反应发生率(OR = 0.36, 95% CI: 0.24~0.54, P 2 = 91%,P < 0.01)具有统计学意义。结论:应用PD-1/PD-L1抑制剂对接受手术、放化疗的晚期食管癌患者能有效提高食管癌患者的总体生存水平,且安全性高。

ATP结合盒转运蛋白A1与动脉粥样硬化

对Tangier病病因的研究,发现ATP结合盒转运蛋白A1(ATP binding cassette transport protein A1,ABCA1)在胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)中起重要作用。ABCA1主要通过核受体PPARs途径发挥作用。ABCA1基因变异影响其功能。

Boceprevir联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗基因1型慢性丙型肝炎疗效及安全性Meta分析

目的系统评价Boceprevir联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗基因1型慢性丙型肝炎的疗效及安全性。方法应用计算机检索Medline、CENTRAL和EMBASE数据库中关于Boceprevir联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林三联疗法与聚乙二醇干扰素联合利巴韦林二联疗法治疗基因1型慢性丙型肝炎患者的随机对照试验(RCTs)。应用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。主要结局指标为持续病毒学应答(SVR)、不良反应事件发生率,次要结局指标为快速病毒学应答(RVR)和复发率。结果纳入4个RCTs,共2211例患者。无论初治或经治患者,三联疗法均能显著提高患者SVR[初治患者:64.08%(737/1150)对42.20%(176/417),OR=0.34,95%CI(0.27,0.42),P<0.00001;经治患者:63.02%(288/457)对21.09%(31/147),OR=0.16,95%CI(0.10,0.24),P<0.00001];三联疗法复发率显著低于二联疗法[11.33%(115/1015)对24.00%(66/275),OR=2.69,95%CI(1.90,3.81),P<0.00001];在获得RVR方面,两组差异无统计学意义[72.11%(843/1169)对51.861%(265/511),OR=0.48,95%CI(0.13,1.78),P=0.28];三联疗法显示出了较高的严重贫血发生率[3.98%(64/1607)对1.46%(9/614),OR=0.33,95%CI(0.16,0.68),P=0.003]、严重不良反应发生率[10.45%(168/1607)对7.33%(45/614),OR=0.66,95%CI(0.48,0.90),P=0.01]和因不良反应事件导致停药的发生率[12.49%(109/873)对5.18%(13/251),OR=0.37,95%CI(0.20,0.67),P=0.001]。结论 Boceprevir联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林能显著提高基因1型慢性丙型肝炎初治或经治患者的SVR,减少复发率,但可能增加了严重不良事件发生率。受纳入研究的数量限制,上述结论尚待开展更多高质量研究加以验证。

PD-1/PD-L1抑制剂与化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效的Meta分析

目的:本文旨在系统评价PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的有效性和安全性,采用Meta分析方法。方法:计算机检索Cochrane Library、Pub Med、EMBase、CNKI、万方数据库、VIP数据库,两名评价者独立评价纳入研究的质量、提取资料并交叉核对,运用Cochrane量表评价纳入文献的方法学质量同质研究采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果:共纳入5个随机对照试验,包括3 042例病例。Meta分析结果显示:PD-1/PD-L1抑制剂相比较于对照组在总有效率[OR=1.58,95%CI(1.27,1.97),P<0.000 1]、总生存期[HR=0.68,95%CI(0.62,0.75),P<0.000 01]、无进展生存期[HR=0.79,95%CI(0.72,0.86),P<0.000 01]高于对照组。在亚组分析中,PD-1/PD-L1抑制剂相比较于对照组在EGFR突变型的肺癌[HR=0.91,95%CI(0.76,1.11),P=0.35]中无明显差异,在EGFR野生型的肺癌[HR=0.67,95%CI(0.60,0.76),P<0.000 01]中有差异。任何级别不良反应事件[OR=0.32,95%CI(0.27,0.39),P<0.000 01]和3、4、5级不良反应事件[OR=0.18,95%CI(0.11,0.30),P<0.000 01]低于对照组。结论:PD-1/PD-L1抑制剂方案治疗晚期NSCLC患者的疗效高于以多西他赛为主的化疗方案,且安全性优于后者。

基于物联网的激光测距系统

文中提出了一种基于物联网的激光测距系统,该系统主要由STM32F103单片机、ATK-MS53L1M激光测距模块和ATK-HC05蓝牙通信模块构成。该系统利用ATK-MS53L1M模块对目标进行测距,数据传给单片机程序进行处理,最终通过ATK-HC05模块将目标距离信息传输到移动终端。该系统具有数据稳定性高、精度高、响应速度快等特点,在室内和室外的测距实验中,取得了较好的测距效果,为人们研究和开发更加智能化的物联网应用提供了一定的参考。

个体化方治疗稳定期支气管扩张症的单病例随机对照临床研究

目的运用单病例随机对照试验评价个体化治疗的特性,比较试验期(个体化方)与对照期(支扩稳定方)治疗一例稳定期支气管扩张症患者的疗效差异。方法受试者为一例处于稳定期的支气管扩张症患者。先通过预初试验,确定该患者的观察期与洗脱期;再进行3轮次随机双盲自身对照试验。观察临床症状视觉模拟评分(VAS)、24 h痰量及CAT量表评分变化情况。结果 1三轮次试验后,试验期临床症状总积分下降值明显多于对照期,差异有统计学意义(P<0.05)。同时,症状总积分差值的95%CI下限为1.53分(>0.5分),可认为试验方较对照方具有临床优效性。2三轮次试验后,试验期24 h痰量下降值明显高于对照期,差异有统计学意义(P<0.05)。3三轮次试验后,试验期与对照期相比,CAT量表评分明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),说明试验方在提高生活质量方面优于对照方。结论单病例随机对照试验对本例稳定期支气管扩张症患者能体现出中医个体化治疗的优势,也为该患者提供了最高等级的循证医学依据。

系列N-of-1试验定量数据混合效应模型的模拟研究

目的对服从正态分布、有残留效应的系列N-of-1试验定量数据进行模拟研究,比较配对t检验、混合效应模型和贝叶斯混合效应模型三种方法的统计性能。方法 N-of-1试验设定为3个周期,每个周期患者随机接受两种处理。模拟研究的步骤包括:产生六元的N-of-1正态分布数据,随机分配处理和研究对象,增加残留效应,构建分析模型,评价模型和设置参数。模拟参数设定:样本量为3、5、8和10,不同时间的相关系数为0.0、0.5和0.8;两组设定不同比例的残留效应。使用第Ⅰ类错误、检验功效、平均误差(mean error,ME)和均方误差(mean square error,MSE)评价三种方法的优劣。结果当不存在残留效应(0%vs. 0%)时,三种方法均可控制Ⅰ类错误,三种方法的ME约为0;配对t检验有最高的检验功效和最小的MSE。当两组处理存在残留效应时,配对t检验的Ⅰ类错误随之升高,估计值偏离真实值(ME不为0),ME绝对值等于残留效应的一半。混合效应模型和贝叶斯混合效应模型能很好控制Ⅰ类错误(0.05),估计值接近真实值(ME约为0),而且两种方法的检验功效大致相等。结论不存在残留效应时(0%vs. 0%),配对t检验适合分析系列N-of-1数据;在存在残留效应时,贝叶斯混合效应模型和混合效应模型更适合用于分析系列N-of-1数据。

单病例随机对照(N-of-1)试验的样本量估计方法

随着单病例随机对照试验(N-of-1试验)受到越来越多的关注,其样本量估算是困扰科研人员的重要问题。本文主要介绍了N-of-1试验的模型和假设,在模型基础上,提出固定模型和随机模型的样本量估计方法,并给出对应的应用条件、公式及实例。以期国内研究人员实施N-of-1试验方案时,能够使用正确的样本量估计方法,从而提高我国N-of-1试验的研究质量。

N-of-1试验的经济学评价

N-of-1试验具有应用于医疗相关经济学评价的潜力,但其尚处于探索阶段。在精准医学时代,能够精确估计患者疗效和花费的优势有利于N-of-1试验在经济学评价领域的推广和应用。本文介绍了N-of-1试验用于医疗相关经济学评价的必要性、可行性、指标选择、计算及影响因素,为研究者开展相关研究提供参考依据。

个体化评价下不同人群六味地黄胶囊体内代谢过程差异比较研究

目的:在前期研究的临床个体化评价基础上,进一步采用代谢组学研究六味地黄胶囊在健康人、临床评价有效受试者、临床评价无效受试者的指纹图谱差异,为中药个体化评价方法的推广提供试验依据,并试图发现六味地黄胶囊治疗肾阴虚证的相关生物标志物。方法:选择健康受试者、单病例随机对照评价有效者和无效者,给予连续服用六味地黄胶囊3 d,采用液质联用测定结合模式识别方法分析3组人群服药后的代谢产物差异。结果:3组人群血浆样品正、负离子扫描总离子流色谱图未发现明显不同,进一步数据分析筛选的生物标记物提示3组人群服用六味地黄胶囊后其生理代谢受到干扰,并存在一定差异。研究将所得的生物标记物用自建的六味地黄胶囊代谢库进行检索,没能发现相同离子,说明所得到的标志物均为内源性物质。结论:3组人群服药后代谢差异印证了单病例随机对照评价证候类中药的可行性,肾阴虚证的生物标志物及六味地黄胶囊对其的影响仍需大量实验研究。

清热中药在支气管扩张症稳定期作用的个体化研究

目的通过一系列单病例随机对照试验,研究清热中药在支气管扩张症稳定期的作用价值与特点。方法同一个体进行3轮次随机双盲对照试验,每1轮包括试验期和对照期2个观察期,每期服药3周,停药1周,顺序随机确定。试验期服用个体化辨证方(以下简称个体化方),对照期服用个体化方减清热方(个体化方去除清热中药,包括清热解毒药、清热燥湿药及部分清热凉血药与清热泻火药)。主要观察指标为患者自我评价症状的likert量表(7分制),其他指标有24 h痰量等。单病例个体统计采用配对t检验,群体统计采用混合效应模型。结果21例患者中,15例完成了包含3轮随机双盲对照试验的单病例试验(占71.43%)。①各项观察指标均有不同程度的改善。从个体水平看,个体化方和个体化方减清热方的差别均无统计学意义(P>0.05)。从临床上分析,中医辨证痰热偏重的患者更倾向于个体化方,而正虚为主的患者倾向于个体化方减清热方。②21位患者作为一个群体的统计结果,两种方剂的总体症状的likert量表评分分别为(2.08±0.68 VS 1.94±0.69),其差值的均值(mean difference)及其95%可信区间为0.19(0.01,0.37),P=0.040,具有统计学差异,提示个体化方减清热方较优,但不具备临床意义(MCID<0.5)。两种方剂的CAT量表评分亦有统计学差异(P=0.040),但不具备临床意义(MCID<0.5),其他3项指标(呼吸系统症状的likert量表评分、24小时痰量及中医证候评分)均无统计学差异。结论就参加本项研究的支扩患者而言,在支扩稳定期似无必要在全程应用清热中药,可根据每个患者的痰热轻重,间断使用或减量使用清热中药,在改善症状与生活质量同时,可能降低中药费用并减少清热中药的潜在副作用。具有一定的临床上的参考价值。

ProTaper手用镍钛锉行一次法或两次法磨牙直根管治疗后疼痛情况的比较

目的:评价ProTaper手用镍钛锉行一次法或两次法磨牙直根管治疗的临床效果和可靠性。方法:选择患有牙髓炎磨牙直根管患牙184例,采用ProTaper手用镍钛锉逐步深入技术预备根管后,随机分为2组:一次法根管治疗组行牙胶尖加碧兰根管糊剂侧方加压技术充填根管,2次法根管治疗组根管内封入樟脑酚棉球,待无症状后再行根充,比较2组治疗后1、7、30d患者疼痛反应情况。结果:184例中有159例获得完整随访资料,其中一次法根管治疗组为82例,2次法根管治疗组为77例。一次法、两次法根管治疗组术后1d中/重度疼痛的发生率分别为9.76%和7.79%,之后逐渐下降,但2组间1、7、30d的疼痛发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:严格掌握好适应证,一次法根管治疗术较两次法可减少复诊次数,疼痛无明显差异,值得推广。

压灸百会、关元对轻中度阿尔茨海默病患者认知障碍及血清Aβ_(1-42)、tau、P-tau水平的影响

目的:比较压灸百会、关元联合盐酸多奈哌齐片与单纯盐酸多奈哌齐片治疗轻中度阿尔茨海默病(AD)患者认知障碍的临床疗效,从血清β淀粉样蛋白1-42(Aβ_(1-42))、微管相关蛋白tau、磷酸化tau(P-tau)水平探讨压灸治疗轻中度AD的机制。方法:将76例轻中度AD患者随机分为观察组(38例,脱落4例)和对照组(38例,脱落2例)。对照组予口服盐酸多奈哌齐片(每次5 mg,每天1次);观察组在对照组基础上予压灸百会、关元治疗,每次每穴施灸5壮,隔日1次,每周3次。两组均连续治疗8周。比较两组患者治疗前后及治疗结束后4、12周简易精神状态检查量表(MMSE)评分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分,治疗前后血清Aβ_(1-42)、tau、P-tau水平,并进行安全性评价。结果:治疗后各时间点,两组患者MMSE、MoCA评分均较治疗前升高(P<0.05),且观察组高于对照组(P<0.05)。治疗后,两组患者血清Aβ_(1-42)、tau、P-tau水平较治疗前降低(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05)。两组患者安全等级比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:压灸百会、关元联合盐酸多奈哌齐片改善轻中度AD认知障碍的近远期疗效优于单纯盐酸多奈哌齐片,且可降低血清Aβ_(1-42)、tau、P-tau水平,这可能是压灸改善认知障碍的机制之一。

Is the N-of-1 method applicable in bodywork research? Lessons learned using a trial as a methodological pilot

N-of-1 trial designs have rarely been used in bodywork research.Using a recent trial as a methodological pilot,critical issues related to the applicability of N-of-1 trials to bodywork are discussed.These include the issues of carry-over effects,bias-controlling approaches and statistical analysis.The discussion highlights the importance of mixed methods and draws some suggestions for a future research program.N-of-1 trials could be used to provide insights about some essential elements of bodywork modalities and their effectiveness.