nNOS-CAPON偶联抑制剂的合成及抗焦虑研究

合成nNOS-CAPON偶联抑制剂并评价其抗焦虑作用。根据nNOS-CPAON蛋白结构域配体结合部位的结构特点设计并合成了一系列缬氨酸类化合物,通过评价化合物抑制nNOS-CAPON蛋白相互作用(PPI)的活性来筛选化合物,并通过高架十字迷宫实验验证其抗焦虑作用。设计并合成了两个系列共15个化合物,其中N-8具有较好的PPI抑制作用,且在高架十字迷宫实验中显著增加小鼠在开臂的停留时间,具有较强的抗焦虑作用。研究丰富了nNOS-CAPON偶联抑制剂的结构类型,并验证了该类型化合物的抗焦虑作用。

TYK2抑制剂BMS986202的合成工艺

BMS986202是一种有效的,具有选择性的口服活性TYK2抑制剂,对包括JAK家族在内的激酶具有高度选择性,可用于IL-23驱动的棘皮症、抗CD40诱导的结肠炎和自发性狼疮的治疗,具有良好的开发和应用前景。以1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯为起始原料,经还原、偶联、芳基化和酰胺化4步反应得到BMS986202,并对BMS986202的合成路线进行优化,总收率为85%,其结构经^(1)H NMR和MS(ESI)表征。结果表明:该方法步骤简单,反应条件温和,操作方便,具有较好的工业化前景。

免疫治疗及抗体偶联药物治疗三阴性乳腺癌的临床研究进展

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种预后较差的分子亚型,传统治疗手段有限;但因其具有免疫微环境活性较强的特征,为免疫治疗以及抗体偶联药物(ADCs)治疗提供了一定的生物学基础。现今,免疫检查点抑制剂联合化疗,以及ADCs类药物戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗的相继问世,改变了TNBC的治疗格局,也为针对TNBC的新药研发提供了新的思路。本文对免疫治疗及ADCs治疗TNBC的临床研究进展进行综述,以期对临床药物策略选择即未来研发趋势提供参考。

BCAT1抑制剂BAY-069的合成工艺优化

BAY-069是目前体外活性最强的支链氨基酸转氨酶1(BCAT1)抑制剂,但其报道的合成路线存在原料成本较高、总收率极低和中间体结构表征不充分等缺点。本研究基于已有合成路线,重点对其合成工艺中的Ullmann偶联反应进行了系统优化。以1-硝基萘(1)为起始原料,经过7步反应和手性色谱柱手性拆分合成目标化合物BAY-069。所有中间体和目标化合物均经1 H NMR,13 C NMR和HR-MS表征。以Ullmann偶联反应为主要优化步骤的路线,其优化后的总收率为11.0%(3b→(±)-BAY-069),是原总收率1.6%(3a→(±)-BAY-069)的6.9倍。

蛋白酶抑制剂对肥大细胞类胰蛋白酶分泌的影响

目的 探讨蛋白酶抑制剂和组胺对肥大细胞类胰蛋白酶分泌的影响。方法 扁桃体组织经酶消化后 ,细胞成份用全HBSS重新悬浮。肥大细胞激发和抑制剂作用的试验在 37℃条件下完成。类胰蛋白酶水平用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法测定。结果 鱼精蛋白具有刺激人类扁桃体肥大细胞释放类胰蛋白酶的作用 ,其分泌量可高达基础分泌量的5倍。高浓度TLCK和TPCK可抑制抗 IgE诱导的类胰蛋白酶释放。TLCK在有否预培养的情况下均能抑制钙离子导入剂 (cal ciumionophore ,CI)诱导的类胰蛋白酶释放 ,而TPCK则只有在 2 0min预培养后才能显示此作用。结论 TLCK和TPCK抑制IgE依赖性和非依赖性类胰蛋白酶释放提示具有胰蛋白酶和糜蛋白酶活性的酶参与肥大细胞的激活 分泌偶联过程。

肾素释放机制及肾素抑制剂的研究进展

肾素一血管紧张素系统（renin-angiotensinsys-tem，RAS）已被发现多年，对其功能的传统认识是维持血压、保持体液特别是钠盐平衡，其对肾脏系统起重要作用。

二吗啉苯并噻唑苯基脲类选择性PI3Kβ抑制剂的合成

目的对二吗啉苯并噻唑苯基脲类选择性PI3Kβ抑制剂的合成方法进行探索及优化。方法以2,4,6-三溴苯胺为原料经硫光气法、环合、Buchwald-Hartwig交叉偶联反应和Suzuki偶联得到目标产物。中间体及目标化合物的结构经MS和1H NMR确证。结果合成了6个新的PI3Kβ抑制剂;与文献方法相比,采用新合成路线后化合物1的总收率从16.2%提高至26.9%。结论优化后的合成方法原料价廉易得,反应操作简便,后处理操作过程规避了柱色谱纯化步骤,提高了实验效率。

新型抗肿瘤抗生素与单克隆抗体免疫偶联物的研究

(一)抗肿瘤抗生素的研究与开发 1.抗肿瘤抗生素是微生物产生的抗肿瘤活性物质,自然界微生物种类繁多,其代谢产物极为复杂多样,是寻找新药的宝库。中国医学科学院建院41年来,我们长期从事抗肿瘤抗生素的筛选研究,近10年来得到国家自然科学基金重大项目、国家新药项目和国家“九五”攻关项目基金资助,对全国各地以及南极土壤样本分离获得的微生物进行研究。累计筛选样品超过100,000个。 2.

抗免疫排斥反应中抗体药物偶联物的突破性进展

背景:宿主与移植物间的免疫排斥反应是器官移植失败的主要原因之一,传统的免疫抑制剂已无法满足临床治疗的需求,抗体药物偶联物作为一类新型药物,可能为免疫排斥反应的治疗带来希望。目的:综合分析抗体药物偶联物的构成、作用机制、临床研究进展以及未来的发展趋势。方法:以"抗体药物偶联物、免疫抑制剂、免疫毒素、器官移植、移植物排斥","ADCs,immunosuppressiv agents,immunotoxins,organ transplantation,graft rejection"为检索词,应用计算机检索CNKI和PubMe数据库。同一领域文献选择近期发表或发表在权威杂志文章,排除与研究目的无关和内容重复者,保留43篇文献做进一步分析。结果与结论:抗体药物偶联物以其高效低毒的特性在靶向治疗肿瘤方面已取得突破性进展,而在抗免疫排斥反应中仍处于摸索阶段。以同种胰岛移植为研究对象,寻找一种更有效阻断CD8效应T细胞CD103/E-Cadherin通路的抗体药物偶联物,将可能成为同种器官移植抗排斥反应的新颖研究药物。

热休克蛋白90抑制剂SNX-2112的合成与优化

目的对热休克蛋白90(HSP90)抑制剂SNX-2112合成方法的探索及优化。方法以2-氟-4-溴苄腈作为起始原料,通过N-烃化、环化、脱保护、乌尔曼偶联、水解等反应得到目标产物。中间体及目标化合物的结构经MS和1H NMR确认。同时,采用微波法对关键中间体D的合成方法进行了优化。结果与结论微波法使中间体D合成方法操作简便可控,虽产率略低于文献报道值,但大大缩短反应时间,提高起始物料反应的原子经济性,更适合产业化。

G蛋白偶联受体17在视网膜神经节细胞缺氧损伤中的作用

目的:探讨G蛋白偶联受体17(GPR17)在视网膜神经节细胞缺氧损伤中的作用。方法:采用氯化钴(400μmol/L)诱导RGC-5细胞化学缺氧损伤,观察GPR17的表达及GPR17配体的作用,并通过小干扰RNA(siRNA)降低GPR17的表达深入研究GPR17在细胞缺氧损伤中的作用。MTT法检测细胞存活率;流式细胞术检测细胞凋亡率; RT-PCR法检测GPR17 mRNA相对表达量。结果:氯化钴处理后,细胞中GPR17 mRNA相对表达量由0.26±0.08上调至0.36±0.05(P<0.01)。与未经GPR17配体预处理的缺氧细胞比较,GPR17激动剂尿苷5'-二磷酸二钠盐、尿苷5'-二磷酸葡萄糖二钠盐、LTD4预处理细胞的存活率分别降低了29.6%、31.8%、33.9%(均P<0.01);而其拮抗剂坎格雷洛预处理细胞的存活率升高了33.2%(P<0.01)。GPR17 siRNA处理可以抑制缺氧导致的GPR17 mRNA表达上调(P<0.01),减少缺氧导致的细胞凋亡[未加siRNA、NC siRNA和GPR17siRNA组细胞的凋亡率分别为(39.73±2.06)%,(42.50±3.64)%和(24.98±2.16)%,P<0.01]。结论:GPR17介导了RGC-5细胞的缺氧损伤,抑制GPR17表达可减轻缺氧损伤。

4.能量偶联

1937年kalckar首次报导了动物的粗匀浆物在内源或外加底物的存在下催化氧化磷酸化能力。后来相当明显地是磷酸盐脂化的量或ATP形成的量是以氧消耗的量作化学计算的。这种化学计算称P/O商(或ATP/O商,克分子磷酸盐或ATP·克原子氧);它的大小是底物经历氧化过程的特征。

一种改进的Cham-Evans-Lam偶联反应在1-环丙基-4-碘-1H吡唑制备中的应用

Chan-Evans-Lam偶联反应在20世纪90年代被发现以来,经历了快速的发展。作为一种高效的构建碳-碳或碳-杂键的方法,目前已广泛地应用于各种底物中。本文提出了一种改进的Cham-Evans-Lam偶联反应在制备化工中间体1-环丙基-4-碘-1H吡唑中的应用,作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂类药物的关键原料,1-环丙基-4-碘-1H吡唑的工业化生产的实现对此药研究具有重大意义,原合成方法反应条件苛刻,需在高温,持续通氧的条件下进行,工艺可重复性差,收率低,难以放大生产,并且存在着重大的安全风险。经改进后的方法反应条件温和,操作简便、安全,能够大量制备,产物收率能提高近20%,纯度可以达到98%以上。

2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会研究进展

2024年5月举行的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会(European Society for Medical Oncology Breast Cance,ESMO BC)在德国柏林召开。本次年会展示了一系列针对乳腺癌治疗的最新进展,包括创新疗法和诊治策略。特别值得关注的是,细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinases 4 and 6,CDK4/6)抑制剂联合内分泌治疗(endocrine therapy,ET)在早期乳腺癌新辅助治疗中的研究尚未达到主要终点,而探索性分析结果表明,该领域仍有待进一步研究。CDK4/6抑制剂联合ET继续作为高危患者辅助治疗的标准。同时,阿贝西利在携带BRCA1/2突变的患者亚组中显示出初步的一致性获益。瑞波西利虽然不良反应可控,但仍需进行密切监测。新型CDK4选择性抑制剂、AKT抑制剂、抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)以及免疫治疗为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选项。本次年会所展现的研究成果,不仅代表了乳腺癌治疗领域的进步,也为未来的研究方向和患者治疗策略提供了新的视野。本文就此次年会上重点的研究进展进行综述。

血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1在非小细胞肺癌患者中的表达及相关性分析

目的探讨血清可溶性MHC-I类链相关蛋白A(sMICA)、增殖细胞核抗原(PCNA)、G蛋白偶联受体相关分选蛋白1(GASP-1)、组织金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的表达及与病理分型的相关性。方法2020年7月至2022年8月诊治的86例NSCLC患者作为研究对象,并设立为观察组,同期选取43例健康体检者设立为对照组;并根据不同病理分型将观察组分为腺癌组(n=33)和鳞癌组(n=53),对比血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1;并采用Logistic回归模型分析sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1对非小细胞肺癌的影响;采用ROC曲线模型分析sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1诊断非小细胞肺癌的AUC、敏感度及特异度。结果观察组的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于对照组(P<0.05)。腺癌组的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于鳞癌组(P<0.05)。二元Logistic回归模型分析显示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1高表达会对非小细胞肺癌的发生产生影响(P<0.05)。ROC曲线分析显示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四项联合诊断NSCLC的AUC值分别为(0.750、0.654、0.819、0.788、0.843,P均<0.05),敏感度分别为57.00%、46.50%、67.40%、90.70%、79.10%;特异度分别为93.00%、93.00%、88.40%、58.10%、86.00%。结论sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1在NSCLC患者中呈高表达趋势,其表达水平会随病理分型而升高。

2023年度非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

近年来非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗模式取得革命性突破,以程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1抑制剂为代表的免疫治疗方案,贯穿NSCLC治疗的各个阶段。从免疫单药到联合化疗,KEYNOTE系列研究结果较好,不断刷新驱动基因阴性晚期NSCLC患者的5年生存数据。而CheckMate-9LA、CheckMate-227等研究进一步为双免疫联合治疗提供依据。此外,CheckMate-77T、KEYNOTE-671等研究的生存数据为NSCLC围手术期治疗带来了新思路及新选择。新靶点、新机制及新治疗策略的研究不断涌现,可进一步满足NSCLC患者长期生存的需求。2023年是免疫治疗迅猛发展的一年,罕见突变靶点、抗体偶联药物及mRNA肿瘤疫苗等新药物、新策略的出现,给肺癌患者带来更多希望。本文旨在总结2023年度NSCLC免疫治疗的研究进展。

Dato-DXd在乳腺癌治疗中的应用效果、安全性及耐药机制研究进展

乳腺癌(BC)是全球发病率最高的恶性肿瘤,对患者的生活和健康造成了巨大的威胁。Dato-DXd是新一代的抗体偶联药物药物,在乳腺癌治疗中取得了显著的进展,从最初的单一药物治疗扩展到了联合免疫治疗的多方面研究。在多项临床试验中,Dato-DXd不仅对局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者(TNBC)有效,还对经过多线治疗后仍然进展的TNBC患者表现出了显著的疗效,此外对那些在接受内分泌治疗后仍然进展或对内分泌治疗产生耐药的激素受体+/人类表皮生长因子受体2-的BC患者也显示出了令人满意的疗效收益。更为重要的是,Dato-DXd在临床应用中表现出了良好的安全性,这对于长期接受治疗的BC患者来说非常重要,不仅降低了患者的不良反应,而且提高了患者的生活质量。然而,目前Dato-DXd仍处于临床前实验阶段,关于其耐药机制的研究还相对有限。尚未有明确的研究证据揭示其潜在的耐药机制,但我们可以推测可能包括靶抗原的下调、抗体的结合、内化、运输或再循环缺陷等,这也是未来研究的一个重要方向。

G蛋白信号蛋白的调节剂:新的多功能药物靶点

G蛋白信号调节 (RGS)蛋白是新近发现的能调节G蛋白功能的蛋白家族。RGS能通过加速鸟苷三磷酸 (GTP)水解抑制G蛋白信号 ,即其GTP酶活化蛋白 (GAP)功能。此外 ,RGS还能通过其RGS区域和非RGS区域产生非GAP功能。此类蛋白的组织分布特异 ,受到信号传递物质的调节并能在活细胞产生特定功能 ,也因此而成为新的药理和治疗靶点。以RGS蛋白为靶点的药物分为 5类 :增强内源性激动剂功能的药物 ;阻断外源性G蛋白偶联受体 (GPCR)激动剂脱敏的药物 ;增强外源性激动剂功能的药物 ;RGS蛋白效应器信号抑制剂 ;RGS激动剂。

抗体和抗体偶联药物的机遇和挑战

1单克隆抗体药物自Trastuzumab(Herceptin)于1998年被批准用于抗肿瘤治疗到具有细胞毒性的T淋巴细胞相关联抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)和程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抗体被用于肿瘤的免疫治疗以来,抗体药物研发已取得迅猛发展。新的技术和平台不断出现,包括抗体展示技术、全人源化小鼠和单B细胞技术。抗体药物的结构模式也出现了多样化,开发出了双特异性抗体、抗体融合蛋白、小分子抗体片段等多种形式,尤其是以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)。

靶向纳米级免疫偶联物诱导检查点抑制剂抗体治疗颅内胶质瘤的可行性实验研究

目的探讨靶向纳米级免疫偶联物(Nanoscale immunoconjugates, NCI)诱导检查点抑制剂抗体治疗颅内胶质瘤的可行性。方法无特定病原体级(Specific pathogen free, SPF)级、雌性大鼠168只,随机分为磷酸缓冲盐溶液(Phosphate buffer saline, PBS)组(24只),游离组(72只)及NIC组(72只);所有大鼠均进行颅内胶质瘤细胞植入,构建颅内胶质瘤大鼠模型;PBS组不进行治疗;游离组给予T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,a-CTLA-4)和程序性细胞死亡1(Anti programmed cell death protein-1,a-PD-1)及两者联合注射,每种各24只;NCI组给予纳米级免疫偶联物诱导检查点抑制剂抗体[分别为聚苹果酸/T淋巴细胞相关抗原4(Polymalic malic acid/Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,P/a-CTLA-4)、聚苹果酸/程序性细胞死亡1(Polymalic malic acid/Anti programmed cell death protein-1,P/a-PD-1)及两盒联合注射]注射,每种各24只;使用荧光素标记法观察不同组大鼠药物血脑屏障穿透效率,比较不同治疗方式大鼠治疗后CD3^(+)T细胞(CD3^(+)Pan T Cells, CD3^(+))、CD4^(+),CD8^(+)、调节性T细胞(Regulatory T cells, Treg)、巨噬细胞(MΦ)、自然杀伤细胞(Natural killer cell, NK)细胞、自然杀伤T细胞(Natural killer T cell, NKT)细胞、干扰素γ(Interferon-γ,IFNγ)水平及大鼠CD4^(+),CD8^(+)增殖活跃程度、生存期。结果荧光实验显示,NIC组各治疗方式大鼠脑部荧光面积均显著高于游离组及PBS组;NCI各组CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、Treg、CD4^(+)ki67、CD8^(+)ki67、MΦ、M1MΦ、M2MΦ、NK细胞、NKT细胞、IFNγ每孔计数及总体生存期显著高于游离组及PBS组(P<0.05)。结论 NCI诱导检查点抑制剂抗体能促进药物透过血脑屏障,刺激大脑驻留的免疫系统,促使CD8^(+)T细胞增殖并触发多种免疫细胞因子的释放,增加M1型巨噬细胞的产生,从而协调针对GBM的免疫反应,提高颅内胶质瘤大鼠存活时间。