非酒精性脂肪肝病与阿尔茨海默病相关性研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是成年人最常见的慢性肝病。NAFLD是多系统代谢疾病,发病机制复杂,可诱发多种肝外器官疾病。阿尔茨海默病是老年人痴呆最常见的病因,目前尚缺乏有效的预防和治疗手段。研究表明NAFLD与阿尔茨海默病关系密切,相关病理机制可能涉及β淀粉样蛋白清除障碍、脑灌注下降、神经炎性反应及胰岛素抵抗等方面。本文就NAFLD参与阿尔茨海默病发病的证据及其可能的机制进行综述,旨在进一步认识两者之间的相关性。

丝胶对糖尿病合并动脉粥样硬化大鼠认知障碍的预防作用研究

目的:探讨丝胶对糖尿病(DM)合并动脉粥样硬化(AS)大鼠认知障碍的影响。方法:采用链脲佐菌素(STZ)+维生素D3建立DM+AS大鼠模型;48只DM+AS大鼠随机分为模型组,400 mg/kg、800 mg/kg丝胶组和抑制剂组(800 mg/kg丝胶+LY294002组),每组12只,另选12只大鼠设为对照组;丝胶组和800 mg/kg丝胶+LY294002组分别给予相应剂量丝胶溶液灌胃42 d,对照组和模型组给予等容量蒸馏水;800 mg/kg丝胶+LY294002组于实验结束前1周侧脑室注射PI3K/AKT抑制剂LY294002溶液;实验结束用Morris水迷宫检测大鼠学习记忆能力,并检测大鼠糖耐量;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测大鼠血清AS指标〔C反应蛋白(CRP)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)〕及海马炎症因子〔白介素(IL)-1β、IL-18、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)〕;苏木精—伊红(HE)染色观察大鼠胸主动脉和海马组织形态,免疫荧光法检测海马小胶质细胞活化标志物Iba-1荧光强度;蛋白质免疫印迹(western blotting)法检测PI3K/AKT通路蛋白表达量。结果:与对照组相比,模型组大鼠血糖值、血清CRP和MMP-9含量显著增加(均P<0.05),胸主动脉受损;游泳轨迹更加复杂,逃避潜伏期延长,穿越平台次数减少(均P<0.05);海马损伤,IL-18、IL-1β、TNF-α含量升高,Iba-1荧光强度升高(均P<0.05),PI3K、p-PI3K和p-AKT表达降低(均P<0.05)。与模型组相比,丝胶组大鼠血糖降低,血清CRP和MMP-9含量下降(均P<0.05),胸主动脉受损得到缓解;大鼠海马损伤改善,炎症因子含量下降,Iba-1荧光强度下降(均P<0.05);海马PI3K、p-PI3K和p-AKT表达升高,大鼠学习记忆能力改善(均P<0.05)。抑制PI3K/AKT后,丝胶对海马损伤的改善作用、抗炎作用及大鼠学习记忆的改善作用均下降(均P<0.05)。结论:丝胶可能通过PI3K/AKT通路抑制神经炎症改善DM+AS大鼠认知障碍。

慢性心理社会应激触发小胶质细胞/巨噬细胞诱导的炎症反应,导致神经元功能障碍和抑郁相关行为

慢性环境压力和创伤性社会经历会导致不良行为变化,是主要抑郁症(MDD)和各种焦虑相关精神障碍的危险因素。临床研究和慢性压力的动物模型研究结果显示,症状严重程度与先天免疫反应和情绪调节相关脑区(mPFC:内侧前额叶皮质)中神经炎症细胞因子信号上调有关。尽管越来越多的证据表明神经可塑性受损和突触信号传导缺陷是与应激相关精神障碍的病理生理学的一部分,但小胶质细胞如何调节神经元稳态以应对慢性压力尚未明确。本研究使用反复社交挫败应激(RSDS)小鼠模型证明小胶质细胞诱导的炎症反应可以调节与心理社会压力相关的神经元可塑性。具体来说,我们发现慢性压力会迅速激活并增殖mPFC中的小胶质细胞以及巨噬细胞浸润,并且这些过程与神经元激活的空间位置相关。此外,我们研究还发现小胶质细胞炎症反应与对慢性压力的敏感性或抗性之间存在显著关联;暴露于慢性压力会加剧突触成分的吞噬作用和神经元可塑性的缺陷。通过使用2种不同的CSF1R抑制剂(脑渗透性的PLX5622和非渗透性的PLX73086),我们证实了小胶质细胞(其次为巨噬细胞)在催化mPFC中与心理社会压力相关的病理表现以及在与抑郁症相关的常见行为缺陷方面的关键作用。

阿魏酸对小胶质细胞炎性反应的抑制作用

目的：考察阿魏酸对脂多糖诱导的小鼠小胶质细胞炎性反应的抑制作用及其机制。方法采用脂多糖（ LPS）刺激小胶质细胞（ BV-2）活化,研究阿魏酸对炎症反应的抑制作用。采用硝酸还原酶法检测阿魏酸对一氧化氮（ nitric ox-ide, NO）的影响,定量PCR和蛋白印迹分析阿魏酸对诱导型一氧化氮合酶（ inducible nitric oxide synthase, iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的影响,定量PCR技术和ELISA分析阿魏酸对炎性因子白细胞介素-1β（ interleukin-1β, IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necro-sis factor-α, TNF-α）的影响,进而检测阿魏酸对促分裂原活化蛋白激酶（ mitogen-activated protein kinases, MAPK）信号通路的影响。结果1．25～20μmol · L^-1的阿魏酸对细胞活性无明显影响。阿魏酸浓度依赖性降低NO的浓度,可以明显抑制iNOS、COX-2的基因和蛋白表达,明显抑制IL-1β、IL-6、TNF-α的表达,提前给予阿魏酸共同孵育对 LPS引起的ERK信号通路的磷酸化有抑制作用。结论阿魏酸具有抑制小胶质细胞活化,抑制神经性炎症的作用,其机制可能是阿魏酸通过ERK信号通路发挥对炎性分子的抑制作用。

菖蒲郁金汤对抽动-秽语综合征模型大鼠小胶质细胞的异常活化和神经炎症的影响

目的探讨菖蒲郁金汤通过调节非编码小分子RNA Let7i(microRNA Let7i,Let7i)对3,3′-亚氨基二丙腈(3,3′-Lminodipropionitrile,IDPN)诱导的抽动-秽语综合征(TS)模型大鼠中小胶质细胞(microglia,MG)的异常活化及神经炎症的影响。方法将40只SPF级Sprague-Dawley 3周龄雄性大鼠随机分为空白组、模型组、硫必利组和菖蒲郁金汤组,每组10只。腹腔注射IDPN制备TS模型,硫必利组给予硫必利混悬液,菖蒲郁金汤组给予菖蒲郁金汤药液,空白组和模型组给予等体积生理盐水,按15 mL/(kg·d)灌胃。干预28 d后,采用免疫荧光法检测MG活化情况,FISH检测Let7i的表达,免疫组织化学法(IHC)、WB法和Rt-PCR法检测纹状体Toll样受体4(Toll-Like receptor4,TLR4)、髓样分化初次应答因子88(myeloid differentiation factor 88,MYD88)、转录因子核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)蛋白和mRNA的表达。结果干预前,空白组大鼠纹状体中MG多呈静息状态,氧化还原性异丁醛(Iba1)受体表达很少,荧光强度较弱;模型组、硫必利组和菖蒲郁金汤组纹状体活化MG数量较空白组明显增加,荧光强度增强,差异有统计学意义(P<0.05)。干预后,与空白组比较,模型组Iba1表达仍较高,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组比较,菖蒲郁金汤组Iba1表达减少,荧光面积减少,差异有统计学意义(P<0.05)。干预前,与空白组比较,模型组、硫必利组和菖蒲郁金汤组大鼠纹状体Let7i表达减少,差异有统计学意义(P<0.05);干预后,与模型组比较,硫必利组和菖蒲郁金汤组Let7i表达升高,差异有统计学意义(P<0.05),但2组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。干预前,模型组、硫必利组和菖蒲郁金汤组TLR4、MYD88、NF-κB表达及其蛋白水平较高,与空白组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。干预后,模型组TLR4、MYD88、NF-κB表达及其蛋白水平较高,与空白组比较,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组比较,硫必利组和菖蒲郁金汤组TLR4、MYD88、NF-κB表达及其蛋白水平降低,差异有统计学意义(P<0.05);但2组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。干预前,与空白组比较,模型组、硫必利组和菖蒲郁金汤组TLR4、MYD88、NF-κB mRNA表达升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。干预后,与空白组比较,模型组TLR4、MYD88、NF-κB mRNA仍表达较高,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组比较,硫必利组和菖蒲郁金汤组TLR4、MYD88、NF-κB mRNA表达降低,差异有统计学意义(P<0.05);与同组干预前比较,硫必利组和菖蒲郁金汤组TLR4、MYD88、NF-κB mRNA表达降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论菖蒲郁金汤对IDPN诱导的TS大鼠刻板行为及过度运动有明显的抑制作用,其可能是通过调控纹状体中Let7i表达,抑制MG异常活化和TLR4/MYD88/NF-κB信号通路,调控神经炎症发展进程,减轻MG相关的神经炎症,发挥抗抽动的作用机制,从而达到治疗TS的目的。

肉豆蔻木酚素对慢性缺血诱导的脑组织损伤调控的研究现状

肉豆蔻木酚素是一种从肉豆蔻科植物种仁中分离出的天然化合物,也称为Macelignan,可通过抑制小胶质细胞诱导的炎症反应,保护神经元,改善大鼠空间学习和记忆功能。本文对近些年来肉豆蔻木酚素的脑保护作用进行简要综述,为后续深入研究提供理论依据。