新型血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂奥美沙坦的内皮保护作用

奥美沙坦是一种新型血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂,近年研究表明除了稳定、持久的降压作用外,它还可通过抑制氧化应激、抑制血管微炎症反应、增加循环内皮祖细胞数量等机制发挥内皮保护效应。现综述了该药对血管内皮功能的保护作用及可能机制。

抗高血压新药奥美沙坦的合成

以酒石酸为起始原料,经硝化、环合、酯化、格利雅反应、N-烃化、水解、O-烃化、水解去保护等反应制得奥美沙坦,总收率32.7%。目标化合物及各关键中间体的结构均经MS,1H-NMR,IR分析确证,并对反应条件进行了改进。2-丙基咪唑二羧酸(2)采用酒石酸用混酸硝化后与醛氨溶液缩合制得,避免了文献中所用有毒的2,3-二氨基丁烯二腈。N-烃化以价廉易得的氢氧化钾代替叔丁醇钾、氢化钠。在水解反应中以氢氧化钠代替氢氧化锂,反应时间由20h缩短为2h。O-烃化以丙酮代替二甲基乙酰胺作溶剂,后处理更加简便。整条合成路线条件温和、操作简单、成本低廉,较适合于工业化生产。

奥美沙坦酯对大鼠主动脉粥样斑块和血管钙化的干预作用

目的 :探讨奥美沙坦酯对大鼠主动脉粥样硬化的干预作用及可能机制。方法 :雄性12周龄SD大鼠30只随机分为正常组(A组)、动脉粥样硬化模型组(B组)和奥美沙坦酯干预组(C组)。A组予标准饲料;B组予3 d维生素D3(vitamin D3,Vit D3)后予高脂饲料;C组予3 d Vit D3后予高脂饲料和奥美沙坦酯。记录一般情况和每周体质量。0周和10周后分别取血制备血清样本,检测血脂、血钙、血高敏C反应蛋白水平。10周后取主动脉,常规制备石蜡切片,HE染色观察主动脉壁形态学变化,Von Kossa染色观察钙盐沉积,免疫组化染色检测骨保护素的表达。结果:与模型组相比,干预组大鼠主动脉壁粥样斑块和钙盐沉积明显减少,血总胆固醇和低密度脂蛋白水平明显降低,血高敏C反应蛋白水平明显降低,血管壁骨保护素的表达明显减少。结论:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂奥美沙坦酯可减缓大鼠的动脉粥样硬化过程,改善血管钙化程度,其机制可能与调控骨保护素的表达、抑制炎症反应和降低高脂血症有关。

奥美沙坦酯关键中间体的合成工艺改进

目的优化奥美沙坦酯关键中间体的合成工艺。方法以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯为原料,与4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴缩合合成关键中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯。结果与结论该优化的合成方法操作简便,制备的中间体收率为55%,质量较好。

奥美沙坦酯的研究进展

奥美沙坦是一种强效和特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,用于治疗高血压,它的前体药物是奥美沙坦酯。介绍了奥美沙坦的药理作用,综述了奥美沙坦酯的合成方法,并对其市场前景作了展望。

奥美沙坦酯及其关键中间体的合成方法

奥美沙坦酯,一种血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂,用于高血压病的治疗。将该化合物的合成路线及其关键中间体——2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和2-腈基-4'-甲基联苯(CMBP)的各种合成方法作一综合性论述。

奥美沙坦酯合成新方法研究

目的研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂奥美沙坦酯的合成方法。方法以二氨基马来腈(2)和原丁酸三甲酯为起始原料,经环合、水解、酯化、格氏反应,制得中间体4-(2-羟基-2-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(6)。化合物6与N-三苯甲基-5-(4′-溴甲基联苯基-2-基)四氮唑(7)缩合后经水解、取代、脱保护3步反应制得目标化合物奥美沙坦酯。结果优化并确定了奥美沙坦酯的合成路线,总收率为34.9%(以二氨基马来腈计,文献中其收率为25.0%),纯度99.5%(采用高效液相色谱法的归一法检测),其结构经核磁共振氢谱和质谱等确证。结论该合成路线成本较低、操作简便、条件温和、收率高,具有工业化生产的潜力。

HPLC法测定奥美沙坦酯中间体Ⅱ的含量

目的:建立HPLC法测定奥美沙坦酯中间体Ⅱ的含量。方法:色谱柱为ZORBAX-SB C_(18)柱(150 mm×4.6 mm,5μm),以磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾2g溶于800mL水中,用磷酸调节pH值至3.4,再加水稀释成1000mL)-乙腈(35﹕65)作为流动相,流速为1.0mL/min,进样量为10μL,柱温40℃,检测波长205nm。结果:在129.12μg/mL^193.67μg/mL奥美沙坦酯中间体Ⅰ峰面积和浓度呈良好的线性关系,线性方程为:A=64.2253×C+367.8445,r=0.9998.。供试品含量99.2%,RSD 0.42%(n=6)。结论:高效液相色谱方法简单、准确、快捷的测定奥美沙坦酯中间体Ⅱ的含量。

奥美沙坦酯对急性心肌梗死大鼠内皮祖细胞动员的影响

目的:探讨奥美沙坦酯对急性心肌梗死(AMI)大鼠骨髓内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)动员的影响。方法:结扎SD大鼠左冠状动脉前降支制作AMI模型,将术后24 h存活的24只大鼠随机分为3组:AMI组、奥美沙坦酯1 mg·kg-1·d-1组(OML组)和奥美沙坦酯3 mg·kg-1·d-1组(OMH组);另设假手术组(8只)作为对照。灌胃给药共2周。大鼠尾动脉血压计测量大鼠收缩压,ELISA法测定血清血管内皮生长因子(VEGF)含量,以DiI标记的乙酰化低密度脂蛋白(DiI-acLDL)及FITC标记的单叶豆凝集素1(FITC-BS-1)双色荧光标记鉴定循环及骨髓EPCs并对其计数。结果:在术前,术后24 h、1周及2周各组大鼠尾动脉收缩压之间差异无统计学意义;与假手术组比较,AMI组、OML组和OMH组的血清VEGF含量、循环和骨髓EPCs数量均明显升高;与AMI组比较,OML组和OMH组血清VEGF含量无明显变化,循环和骨髓EPCs数量却明显增加。结论:大鼠AMI后2周骨髓EPCs的动员增加,奥美沙坦酯能显著促进AMI大鼠骨髓EPCs的动员,增加循环EPCs数量,此效应与VEGF途径及血压降低无明显相关。

HPLC法测定奥美沙坦酯中间体Ⅰ的含量

目的 :建立高效液相色谱法测定奥美沙坦酯中间体Ⅰ的含量。方法 :色谱柱为ZORBAX-SB C18(4.6×150mm,5μm);流动相为磷酸二氢钾(0.015mol/L溶液,调节pH到2.5)-乙腈(20:80);柱温40℃;流速1.0ml/min;进样10μL;检测波长;205nm。结果 :在127.69μg/ml～191.53μg/ml奥美沙坦酯中间体Ⅰ峰面积和浓度呈良好的线性关系,线性方程为:A=75.5776×C-205.8209,r=0.9988。供试品含量97.2%,RSD 0.18%(n=6)。结论 :高效液相色谱法能专属、简便、准确地测定奥美沙坦酯中间体Ⅰ的含量。

奥美沙坦酯对原发性高血压患者血压及左心室肥厚的影响

目的观察血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂奥美沙坦酯对高血压患者血压及左心室肥厚的影响。方法采用前瞻性、随机双盲、阳性药物对照研究方法,将54例原发性高血压合并左心室肥厚的患者随机分为奥美沙坦组(治疗组)27例,口服奥美沙坦酯20mg/d,1次/d;缬沙坦组(对照组)27例,口服缬沙坦80mg/d,1次/d,共24周,服药前后分别测量血压,并行心脏超声检查。结果2组治疗前后血压明显下降(P<0.05);左室后壁厚度(PWT)、左心室舒张期室间隔厚度(IVST)、左室重量指数(LVM I)与治疗前相比有明显的统计学意义(P<0.05),2组间比较无差异性(P>0.05)。结论奥美沙坦酯在降低原发性高血压患者血压的同时,可逆转左心室肥厚。

2-丙基苯并咪唑的制备

2-丙基苯并咪唑（1）是合成奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）的重要中间体[1]，可以邻卤苯胺[2]、邻硝基苯胺[3]或邻苯二胺[4－6]为原料制得。前两种原料的反应总收率均小于65％。本研究参考相关文献[7,8]，用邻苯二胺和正丁酸反应制得1（图1），并进行了工艺改进。