经口吸入制剂在中国健康受试者生物等效性试验中的安全性分析

目的:探讨无锡市人民医院Ⅰ期临床研究中心开展的经口吸入制剂(OIDPs)生物等效性试验的安全性。方法:收集2017-2022年在无锡人民医院参加20项OIDPs生物等效性试验的482例健康受试者的安全性数据,比较受试制剂和参比制剂发生不良事件(AE)的差异性,以及性别、年龄、作用机制、装置类型对AE的影响。结果:77例受试者(16.0%,77/482)共发生AE 102例次,与试验药物相关AE 87例次,均属于轻、中度,无严重不良事件发生。受试制剂和参比制剂的药物相关AE发生率并无差异,性别、年龄、药物作用机制和装置类型对AE发生也无明显影响。结论:在20项OIDPs生物等效性试验中,健康受试者用药后安全性、耐受性良好,且OIDPs仿制药和原研药的安全性特征基本相似。

经口吸入制剂临床试验健康受试者筛选失败原因分析

目的:探讨经口吸入制剂(OIDPs)临床试验健康受试者筛选失败的原因。方法:收集1432例健康受试者参与OIDPs临床试验的筛选情况,归纳分析受试者筛选失败的原因、筛选失败率的性别差异以及和年龄的相关性。结果:OIDPs临床试验筛选失败率为72.4%,有随年龄增长而升高的趋势,女性略高于男性。除生命体征异常(17.3%)、实验室检查异常(16.5%)和撤回知情(7.6%)等常见筛选失败原因外,静脉条件差(13.9%)、烟检阳性(12.6%)和吸入培训考核失败(7.1%)也成为影响OIDPs筛选成功率的三大主要原因。生命体征异常和静脉条件差分别是男性和女性受试者筛选失败的首要原因。结论:充分的知情、有效的沟通、选择理解能力强的年轻受试者和提高研究人员的培训能力,有助于提高筛选成功率。

药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药,有助于解决药品的可及性问题,也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂,且具有药物递送和局部作用的特殊性,仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)、加拿大卫生部(Health Canada,HC)、欧洲药品协会(European Medicines Association,EMA)以及我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同,均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露(安全性),但对于其在肺部沉积(有效性)研究中的作用尚未达成共识,原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定,还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究,药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较,并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。

药效动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂(orally inhaled drug products,OIDPs)是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和哮喘的药物治疗指南推荐的首选药物,存在着临床需求未满足的现状。药效动力学-生物等效性研究(pharmacodynamics-bioequivalence,PD-BE)是各国指导原则推荐评价OIDPs生物等效性的重要研究方法,它有效地弥补了体外研究、药代动力学-生物等效性研究(pharmacokinetics-bioequivalence,PK-BE)在评价仿制药与原研药疗效和安全一致性上的不足。OIDPs的PD-BE有两种研究方法,分别采用舒张试验模型以及激发试验模型,不同研究方法选用的药效评价指标不同,较常用指标包括:第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV_(1))、比气道传导率(specific airway conductance,sGaw)、外周气道阻力(R_(5-20))以及激发剂浓度/剂量(PC_(20)/PD_(20))。以FEV_(1)为药效评价指标的PD-BE研究也是美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)以及中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)的指导原则所推荐、研究者所广泛认可的评价方法。在此类PD-BE研究中,不同OIDPs药物的试验方案在试验设计、试验数据处理、等效性评价标准等方面较为一致,同时在目标人群选择、单/多次给药、给药剂量、FEV_(1)采集点设计等方面存在细节上的不同。本文结合了各国指导原则,就近五年来发表的OIDPs的PD-BE相关研究,对PD-BE研究在OIDPs的生物等效性评价中的进展进行综述,以期对经口吸入制剂的PD-BE研究提供重要理论信息。

经口吸入制剂仿制药生物等效性评价过程中质量管理关键点探讨

经口吸入制剂通过搭载特殊的给药装置将药物递送至呼吸道和(或)肺部以发挥局部或全身作用,被用于治疗慢性呼吸系统疾病。目前,我国经口吸入制剂的使用仍以进口为主,患者用药成本较高,开展仿制药一致性评价将有助于降低患者经济负担。由于经口吸入制剂自身设计的特殊性和给药过程中的复杂性,在进行仿制药生物等效性评价过程中的准备阶段、进行阶段、结束阶段等关键环节把控好坏会直接影响临床试验质量,从而影响仿制药一致性评价结果。徐州医科大学附属医院是大型省属三级甲等综合医院,在经口吸入制剂仿制药生物等效性评价过程中积累了丰富经验。医院结合多年来开展经口吸入制剂仿制药生物等效性评价过程中的经验,对临床试验过程中质量管理的关键环节进行探讨,从而确保临床试验质量,有助于提升经口吸入制剂仿制药一致性评价能力,不仅降低患者用药成本,而且有助于提升国内经口吸入制剂仿制药行业整体水平。

吸入制剂生物等效性试验中受试者管理的关键要素

经口吸入制剂由于自身的特殊性和给药复杂性,其仿制药生物等效性试验在临床实施过程中比一般的口服给药难度大,尤其体现在受试者自主进行吸入给药过程中可能产生的偏差。因此在经口吸入制剂临床试验中受试者的管理尤为重要。本文基于研究团队完成的经口吸入制剂生物等效性试验经验,探讨做好临床试验中受试者管理的关键要素及措施,旨在提高吸入制剂仿制药一致性评价中研究者的临床实施能力,确保临床试验质量。

经口吸入和鼻用药物制剂体外生物等效性统计学评价方法

本文系统阐述了经口吸入和鼻用药物制剂(orally inhaled and nasal drug products,OINDPs)生物等效性(bioequivalence,BE)研究评估背景,综述了中国及国际上对该类制剂生物等效性的要求及体外等效性评价指导原则,详细阐述了美国食品药品管理局(FDA)体外生物等效性(in vitro bioequivalence,IVBE)评估的统计学方法和计算公式。采用FDA颁布的布地奈德吸入混悬液指导原则拟定稿中的实例,通过R语言编程途径计算群体生物等效性(population bioequivalence,PBE)统计学参数,并将结果与指导原则中的结果进行对比,提供计算程序的伪代码。本文为OINDPs的研发、质量控制及仿制制剂的开发提供了有益的思路与参考。

局部作用经口吸入制剂呼吸用药生物等效性国际指导原则对比分析

目的分析美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品局(EMA)、澳大利亚药品管理局(TGA)、国家药品监督管理局(NMPA)等国家或组织的药品管理部门颁布的局部作用经口吸入制剂生物等效性试验研究主要指导原则或相关指南。同时,着重研究分析FDA《特定药物的生物等效性指导原则》经口吸入制剂药物生物等效性研究相关规定,为我国仿制药质量和疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。方法比较上述各国发布的相关经口吸入制剂生物等效性国际指导原则主要异同点。针对我国仿制药质量与疗效一致性评价参比制剂名单中的典型经口吸入制剂药物品种,从剂型、给药方式、体外试验、药动学(PK)、临床药效学(PD)终点比较、试验设计、受试者选择和检测物质选择等多个方面对FDA公布的《特定药物的生物等效性指导原则》进行详细分析。结果 FDA、EMA等国际监管机构对吸入制剂呼吸用药生物等效性总体要求有一定差异,EMA要求采用逐步方法策略,而FDA采用的是总体证据权重方法,并且FDA明确提出采用群体生物等效性(population bioequivalence,PBE)方法进行生物统计学比较。虽然各监管机构均推荐开展药动学研究,但FDA目的在于比较待测制剂和参比制剂的全身暴露,EMA目的在于评估比较待测制剂和参比制剂在肺部沉积及全身暴露。FDA仅对异丙托溴铵、酒石酸左沙丁胺醇等特定药物提出开展药效学研究,而EMA建议对支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素等药品开展药效学研究,并要求需要监测对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的影响等。TGA在遵循EMA相关规定的基础上,更加侧重于体内临床效果比较。NMPA总体要求与FDA基本一致,但在药效学终点BE研究上借鉴了EMA部分规定。总体而言,FDA的要求比EMA更加严格,其中FDA公布的涉及经口吸入制剂《特定药物的生物等效性指导原则》对具体化学仿制药的生物等效性评价从多个方面进行较为详细的规范,对仿制药的发展有重要的推动作用。结论分析比较上述各国发布的相关经口吸入制剂生物等效性国际指导原则主要异同点,并重点介绍FDA公布的经口吸入制剂《特定药物的生物等效性指导原则》,有利于理解世界各地不同机构的生物等效性标准,对我国正在进行的仿制药质量和疗效一致性评价具有一定指导和借鉴意义。

喷雾模式及喷雾形态用于口腔吸入及鼻用制剂的质量评价

口腔吸入及鼻用制剂(orally inhaled and nasal drug products,OINDPs)是指将药物制备成干粉或雾滴,利用给药装置,分别将药物运送至肺部或鼻腔黏膜,进而发挥局部或全身治疗作用的剂型。喷雾模式和喷雾形态是溶液及混悬型吸入及鼻用制剂体外评价的重要指标,可以采用激光成像系统进行测定。对喷雾模式及喷雾形态的测定方法和结果评价进行了详细讨论,同时对激光成像系统中自动触发器模块的参数选择进行了相关说明。

吸入性药物一致性评价中有关药代动力学研究的探讨

局部作用于肺的经口腔吸入性药物(OIDPs)有很多优点,对呼吸系统疾病的治疗有关键作用。与传统给药方式相比,OIDPs的药代动力学(PK)行为更加复杂,评估吸入性药物生物等效性的PK研究常不足以证明OIDPs的等效性。但相比药效学及临床终点研究,PK研究仍然是比较2种OIDPs差异性更简单、更敏感的方法。本文将针对OIDPs的PK行为及PK研究在OIDPs一致性评价中的一些关键问题进行探讨。

经口吸入制剂仿制药的药代动力学研究一般考虑

适用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的经口吸入制剂(OIDPs)药代动力学(PK)行为较复杂,其药物大部分沉积于口腔、鼻咽部、大气道等,仅有少部分药物递送至肺部,沉积的药物可经大气道吸收、吞咽至胃肠道吸收进入体循环,因此与全身作用的药物相比,仅通过PK研究较难评价OIDPs仿制药与参比制剂的生物等效性。近年来,虽然国内OIDPs仿制药申报量逐年增多,但由于国际上不同监管机构对OIDPs仿制药的PK研究技术要求存在差异,企业在PK研究设计等方面存在一定的困惑。本文旨在结合笔者审评工作中的经验,对OIDPs仿制药PK研究的技术要求汇总整理,并初步讨论对其PK研究关键技术要求的考量,供OIDPs企业和研究者参考和讨论。

境外已上市境内未上市经口吸入制剂仿制药注册临床试验的审评考虑

经口吸入制剂是多种呼吸系统疾病的首选给药方式,具有起效快、药物不良反应少等优势。我国大部分为原研进口产品,开发仿制药具有很大的临床需求。但与其他剂型相比,由于复杂的剂型、递送系统、装置等原因,经口吸入制剂仿制药的评价具有一定的特殊性和复杂性。对于境外已上市境内未上市产品的经口吸入制剂仿制药,评估是否需要开展“以支持中国患者的安全性和有效性评价”为目的的临床试验(以下简称“试验”)来支持注册上市是仿制药开发的重要一环。本文详细介绍境外已上市境内未上市经口吸入制剂仿制药开展“试验”的目的;重点梳理是否需要开展“试验”的评价逻辑、提供评价案例、介绍其他相关问题;为研发过程关键阶段的资料调研和整理评价提供建议等。以期为我国经口吸入制剂仿制药的临床研究策略提供参考。

经口吸入和鼻用制剂生物等效性试验实施管理

经口吸入和鼻用制剂处方与制备工艺复杂,给药途径特殊,如何高质量地完成相应的生物等效性试验已成为监管部门和药品生产企业的共同挑战。本文对临床试验调研阶段、启动阶段、实施阶段及结束阶段的操作难点与注意事项进行分析和总结,以期为我国经口吸入和鼻用制剂生物等效性试验的开展提供参考,提高试验的成功率。

FDA“经口吸入含尼古丁药物产品的非临床试验”供企业用的指导原则介绍

在美国用于疾病防治的烟草制品或其衍生产品不属于烟草产品,按照药品或药械管理,其适应症包括尼古丁成瘾、预防复发或缓解其戒断症状。经口吸入含尼古丁的药物产品,包括用于防治疾病的电子烟都归属药品管理。为了支持经口吸入含尼古丁药物产品的开发和准入,美国食品药品管理局(FDA)于2020年10月发布了"经口吸入含尼古丁药物产品的非临床试验"供企业用的指导原则,提出了对这类产品的非临床信息的建议,主要对其非临床毒理学研究的试验特点、一般原则和需要特别注意的问题做了详细地阐述。我国目前在法律上对电子烟监管的归属还不明确,也没有类似的非临床研究的技术指导原则。详细介绍FDA该指导原则,期待对我国尼古丁电子烟的监管归属和经口吸入含尼古丁药物产品的非临床研究和监管有所启迪。