孤儿核受体Nur77/NR4A1调节巨噬细胞炎症反应研究进展

巨噬细胞作为抵御病原体入侵的第一道防线,在固有免疫和适应性免疫中均发挥不可或缺的作用。孤儿核受体是一类目前尚未发现天然配体的核受体,Nur77/NR4A1是其NR4A亚家族中的成员之一,广泛表达于各组织、器官,通过转录及非转录调节作用,参与细胞炎症反应、增殖、分化、凋亡、自噬、代谢等过程。近期研究发现,Nur77/NR4A1参与巨噬细胞多种功能的调控。对Nur77/NR4A1在巨噬细胞炎症反应中的作用及机制进行综述,有助于更好地了解巨噬细胞相关炎症性疾病的分子机制。

缺氧诱导内皮祖细胞中孤儿核受体基因Nur77的表达

孤儿核受体Nur77蛋白是早期反应转录因子之一,多种刺激因子如缺氧可诱导其迅速表达,参与调控细胞增殖、存活、分化等过程。内皮祖细胞移植可治疗缺血性疾病,缺氧是其移植后主要的早期刺激因素,缺氧诱导下内皮祖细胞的基因表达及其增殖、分化、凋亡的变化目前尚不清楚。本文研究了大鼠骨髓来源的内皮祖细胞缺氧诱导下Nur77基因的表达变化。通过RT-PCR和Western印迹方法检测Nur77mRNA、蛋白质的表达,发现正常氧浓度下内皮祖细胞中Nur77基因几乎不表达,而1%氧浓度诱导30min时Nur77基因即迅速表达,其mRNA表达量于缺氧1h达到峰值,随后下降,缺氧4h时表达量仍高于正常氧浓度下的表达量(P<0.05);其蛋白质的表达量持续增加并于4h达到峰值。本研究证实了大鼠骨髓来源的内皮祖细胞中存在Nur77基因,缺氧可诱导Nur77基因迅速表达,这种表达可能对内皮祖细胞生物学特性的改变产生影响。

孤儿核受体Nur77的多功能性及其相关药物靶点作用机制的研究进展

核受体Nur77(也称TR3)是立早基因NR4A1编码的产物,在细胞增殖、分化、凋亡、自噬、炎症以及代谢等生命活动过程中发挥重要的调控作用.Nur77不仅作为转录因子调控下游靶基因的转录和表达,还能作为不依赖于转录的调节因子,通过蛋白相互作用以及改变亚细胞定位的方式发挥作用.Nur77的配体至今尚未在生物体内发现,因此它被称为孤儿核受体.然而,近年的研究已发现数个靶向Nur77并调控其功能的小分子药物.本文重点综述Nur77的多功能性、其体外激动剂和拮抗剂的筛选及其靶向调控的研究进展.

孤儿核受体Nur77对ox-LDL诱导的血管平滑肌细胞增殖抑制作用的研究

目的探讨孤儿核受体Nur77对氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的血管平滑肌细胞增殖的影响。方法体外原代培养大鼠血管平滑肌细胞,在ox-LDL及其相关成分7-酮胆固醇(7-KC)、9-HODE和13-HODE等条件刺激下,应用实时荧光定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术、蛋白免疫印迹技术和免疫荧光染色结合激光扫描共聚焦显微镜技术检测Nur77 mRNA和蛋白表达变化。用腺病毒感染血管平滑肌细胞过表达Nur77,通过细胞计数和Western Blotting观察Nur77对血管平滑肌细胞增殖的影响。结果 ox-LDL可诱导血管平滑肌细胞中Nur77 mRNA表达上调,并且在1 h时达到高峰;同时ox-LDL及其相关成分(7-KC、9-HODE和13-HODE),均可诱导血管平滑肌细胞中Nur77的蛋白表达明显上调。在ox-LDL刺激下,Nur77过表达组(Ad-GFP-Nur77)平滑肌细胞的细胞密度[(2.70±0.14)×104]及细胞增殖相关蛋白cyclin D1的表达明显低于对照组(Ad-GFP)平滑肌细胞的细胞密度[(3.95±0.26)×104]及cyclin D1的表达(P<0.05)。结论孤儿核受体Nur77抑制ox-LDL诱导的血管平滑肌细胞增殖。

孤儿核受体Nur77基因多态性与脓毒症易感性的关联研究

目的研究脓毒症患者与健康成人孤儿核受体Nur77基因多态性分布规律,并探讨其与脓毒症易感性的关系。方法选择207例脓毒症患者(脓毒症组)及210例健康体检者(对照组)作为研究对象。使用SNaPshot技术分析Nur77基因rs10876228、rs11169989、rs1283155、rs2242107位点基因型,比较两组Nur77基因位点多态性分布规律,探讨其与脓毒症易感性之间的关系。结果脓毒症组与对照组的Nur77基因rs10876228、rs11169989、rs1283155、rs2242107多态性位点的等位基因及基因型分布频率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论Nur77基因多态性或许与脓毒症易感性无明显相关。

孤核受体Nur77在肿瘤治疗中的研究进展

孤核受体Nur77是核受体超家族成员之一,广泛参与细胞的生长、代谢、分化和衰老等生理过程。作为一种多功能转录因子,Nur77具有促进细胞增殖和诱导细胞凋亡的双重生物学功能,在肿瘤发生、发展过程中起着重要作用,已成为抗肿瘤药物开发的重要新靶点之一。本文概要介绍Nur77在肿瘤发生、发展中的生物学功能,以及靶向Nur77的抗肿瘤药物的研究进展。

核受体TR3/Nur77与肿瘤治疗

核孤儿受体TR3(也称Nur77)是NR4A1编码的立早基因产物,属于类固醇/甲状腺受体/视黄酸受体超家族成员。TR3广泛参与各种生命活动过程,如细胞生长、分化、凋亡和自噬等调控,被认为是良好的抗肿瘤药物设计靶标。TR3不仅作为转录因子通过结合DNA应答元件调控基因的转录和表达,而且还能作为调节蛋白通过蛋白相互作用和亚细胞不同定位发挥独特的作用。该文重点综述了TR3在肿瘤发生发展中的功能和调控机制,及以TR3为靶标治疗肿瘤的药物研究进展。

核孤儿受体Nur77促进α-突触核蛋白自噬性降解在帕金森病中的作用

目的研究帕金森病(PD)细胞模型中,核孤儿受体Nur77激动剂真菌聚酮(Csn-B)对帕金森病神经细胞产生保护作用。方法将细胞分为空白组、对照组(Csn-B组)、模型组(MPP^+组)和实验组(MPP^++Csn-B组)。通过噻唑蓝(MTT)法检测不同浓度1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP^+)对人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y增殖影响;用Western blotting法检测微管相关蛋白1轻链3(LC3)-Ⅱ/Ⅰ和α-synuclein蛋白表达情况;用实时定量聚合酶链式反应(qPCR)检测LC3和α-synuclein mRNA表达情况;用免疫荧光观察LC3和α-synuclein蛋白在各组细胞内的表达情况。结果随着MPP^+浓度增高,其对SH-SY5Y细胞的抑制作用逐渐增强,抑制作用与浓度呈剂量依赖性。Western blotting结果显示,空白组、对照组、模型组和实验组LC3-Ⅱ/Ⅰ蛋白分别为0.21±0.02,0.23±0.03,0.32±0.03,0.69±0.05,模型组、实验组明显高于空白组(P<0.01),实验组明显高于模型组(P<0.01);空白组、对照组、模型组和实验组α-synuclein分别为0.30±0.05,0.51±0.06,2.18±0.12,0.73±0.08,模型组、实验组明显高于空白对照组(P<0.01),实验组明显低于模型组(P<0.01)。qPCR显示,空白组、对照组、模型组和实验组LC3 mRNA分别为3.94±0.18,4.04±0.13,6.01±0.21,7.43±0.35,模型组、实验组明显高于空白组(P<0.01),实验组明显高于模型组(P<0.01);空白组、对照组、模型组和实验组α-synuclein mRNA 3.09±0.19,3.47±0.24,7.18±0.30,4.60±0.27,模型组、实验组明显高于空白组(P<0.01),实验组α-synuclein明显低于模型组(P<0.01)。免疫荧光可见LC3蛋白主要定位在细胞质,模型组、实验组LC3表达量明显高于空白组,实验组LC3表达量高于模型组;α-synuclein蛋白在细胞质和细胞核中均匀分布,模型组、实验组表达量高于空白组,实验组表达量低于模型组。结论在帕金森病的细胞模型中,Nur77激动剂可以促进α-synuclein的降解,其机制可能与增加自噬水平有关。

孤儿核受体Nur77对哮喘小鼠气道重构的作用研究

目的研究调控孤儿核受体Nur77表达对哮喘小鼠气道重构的影响。方法(1)体外:将气道平滑肌细胞(ASMCs)分为2组:肿瘤坏死因子α(TNF-α)组和真菌聚酮(Csn-B)组。TNF-α组和Csn-B组分别用10 ng·mL^-1TNF-α、5μg·mL^-1Csn-B处理细胞1,3,6,12和24 h。用免疫印迹法检测细胞中Nur77蛋白水平。(2)体内:按照体重将雄性BALB/c小鼠随机分为3组:空白对照组、模型组和实验组,每组10只;以腹腔注射卵白蛋白致敏和雾化激发建立哮喘小鼠气道重构模型,实验组在每次激发前30 min腹腔注射10mg·kg^-1Csn-B。用免疫印迹法检测小鼠肺组织中Nur77蛋白的表达水平。苏木精伊红染色于光学显微镜下观察气道的病理学特征并以IPP软件分析各组小鼠气道壁厚度。结果(1)体外:TNF-α刺激前和刺激后3 h的Nur77蛋白表达量分别为1. 00±0. 00和2. 02±0. 33,刺激后与刺激前比较,差异有统计学意义(P <0. 01);Csn-B刺激前和刺激后6,12和24 h的Nur77蛋白表达量分别为1. 00±0. 00,3. 77±0. 93,4. 40±0. 46和5. 47±0. 99,Csn-B刺激后6,12和24 h与刺激前比较,差异均有统计学意义(P <0. 01,P <0. 001)。(2)体内:空白对照组、模型组和实验组小鼠肺组织中Nur77蛋白表达量分别为1. 00±0. 00,2. 96±0. 85和7. 29±0. 32;模型组与空白对照组相比或者实验组与模型组相比,差异均有统计学意义(P <0. 05,P <0. 001)。空白对照组、模型组和实验组小鼠气道壁厚度分别为(11. 80±1. 40),(20. 23±2. 72)和(12. 01±1. 49)μm;模型组与空白对照组相比或者实验组与模型组相比,差异均有统计学意义(均P <0. 001)。结论调控Nur77表达可以抑制ASMCs的激活,阻断哮喘小鼠气道重构的进程。

孤儿受体调控慢性肝病的研究进展

脂肪堆积过多、生物钟失调、病毒感染、持续炎症反应等可造成肝脏炎症、纤维化、癌变,促进慢性肝病的发展。深入了解导致慢性肝病的病因,以及影响其发生和发展的基本机制,有助于确定潜在的治疗目标,进行靶向治疗。孤儿受体(orphan nuclear receptors, ONRs)是指无相应内源性配体与其结合的受体,对ONRs及其生物学特性的研究促进了合成配体的发展,对研究治疗多种疾病的有效靶点具有重要作用。近年来,研究发现ONRs对于维持正常的肝脏功能至关重要,其功能障碍可影响各种肝脏疾病。ONRs可通过调控激素、转录因子,影响生物钟、氧化应激等方式,影响肝脏脂质代谢、炎症反应、癌细胞增殖等病理生理学活动。基于此,本文重点介绍维甲酸相关孤儿受体(retinoid related orphan nuclear receptors,RORs)亚家族、孕烷X受体(pregnaneXreceptor,PXR)、白细胞衍生的趋化因子2(leukocytecellderivedchemotaxin2,LECT2)、核受体Nur77、肝细胞核因子4α (hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)这些ONRs通过不同的方式调控不同类型慢性肝病的发生和发展,为基于ONRs调控慢性肝病治疗策略提供有益参考。