含酰胺基团的新型糖基表面活性剂的合成及乳化性能

采用月桂酸、1,3-丙二胺、葡萄糖等化合物为原料,经过酯化反应、胺酯交换反应和还原胺化反应,合成了一种含酰胺和仲胺基团的新型葡萄糖基表面活性剂N′-Glu-N-(3-氨基丙基)月桂酸酰胺(C_(12)-2N-Glu),通过核磁氢谱(^(1)H NMR)、红外光谱(FTIR)、质谱对其结构进行表征。通过表面张力仪测试了表面活性,结果表明,该表面活性剂的临界胶束浓度(cmc)和γ_(cmc)分别为0.26 mmol/L和30.86 mN/m,具有非常好的胶束聚集能力和降低水表面张力的能力。且具有较好的乳化性能,乳状液可以在室温下稳定1个月以上,且该乳状液具有良好的pH响应性,有望在智能材料领域有潜在的应用。

pH响应性吡唑醚菌酯/沸石咪唑酯骨架材料纳米颗粒的制备及抑菌活性

沸石咪唑酯骨架材料(ZIF-8)稳定性好,比表面积大,纳米粒径可调,具有酸敏感性。为研究其在农药递送中作为缓控释载体的性能和应用,以吡唑醚菌酯(pyraclostrobin,以下简称Pyr)为模式农药,以二价锌为配位中心,二甲基咪唑为有机配体,采用“一锅法”制备了pH响应性吡唑醚菌酯控释剂Pyr@ZIF-8;通过扫描电子显微镜(SEM)、动态光散射激光粒度仪(DLS)、傅里叶红外光谱(FTIR)、X射线衍射(XRD)和热重分析(TGA)等物理手段对Pyr@ZIF-8的形貌、粒径和Zeta电位等进行了表征;采用高效液相色谱(HPLC)考察了其在紫外光源下的光解稳定性和不同pH值下的酸控释放性能;最后分别采用菌丝生长速率法和盆栽试验研究了其对油菜菌核病菌的抑制效果。结果表明:所制备的Pyr@ZIF-8的平均粒径为143.1 nm,载体ZIF-8对Pyr的负载率为10.8%;与Pyr原药相比,紫外光照下Pyr@ZIF-8中Pyr的降解率降低了6.2%;在pH值分别为4.0、6.0、8.0的环境下静置24 h,Pyr@ZIF-8中Pyr的释放率分别为88.1%±2.5%、67.3%±3.1%和25.6%±2.9%,表现出pH响应性释放性能;在0.1μg/mL质量浓度下,Pyr@ZIF-8对油菜菌核病菌的抑制效果比其乳油高16.4%(生长速率法)和9.4%(盆栽试验)。上述结果表明,所制备的纳米递送体系Pyr@ZIF-8不仅具有减缓吡唑醚菌酯光降解的作用,还有良好的酸控缓释和更高的抑菌效果。

pH响应性预制凝胶颗粒的制备与溶胀性质

为实现CO_2驱油工艺中的深部波及控制,基于不稳定交联策略,设计了一种具有pH响应性质的预制凝胶颗粒。在同时引入酸性敏感型缩醛和稳定型双重交联剂的条件下,以丙烯酰胺为单体,通过溶液自由基聚合反应进行了制备。考察了缩醛含量、温度和介质pH值对其溶胀性质的影响,将制备的预制凝胶颗粒连续置于盐水和pH值≤3.0的酸性缓冲溶液中后,表现出两级溶胀特性,而按常规方法制备的凝胶颗粒在同样条件下仅为单级溶胀模式。当稳定交联剂用量一定时,在两种介质中的平衡溶胀度均随缩醛用量的增加而降低。制备的凝胶颗粒在中性介质中的平衡溶胀度受温度影响较小,在酸性介质中溶胀速率和平衡溶胀度均随温度升高而增大。因此,这种具有pH响应性两级溶胀行为的预制凝胶颗粒对于实现CO_2驱油工艺中的深部波及控制将具有潜在的应用前景。

超支化表面活性剂乳状液的稳定性

以超支化不饱和聚(酰胺-酯)(HP)和琥珀酸单十二酰胺磺酸为原料,合成了系列超支化聚(酰胺-酯)表面活性剂HPSA,并对其进行了FTIR和EA表征。从宏观相分离、介观液滴粒度及微观界面膜稳定性3个尺度考察了取代度、pH、电解质浓度以及温度对HPSA-煤油乳状液稳定性的影响。结果表明,随着取代度的增加,HPSA的乳化能力先增大后减小;HPSA具有pH响应性,在酸性条件下疏水性较强,碱性环境下亲水性较强,可以在较宽的pH范围(6~11)形成稳定的乳状液;NaCl质量浓度小于1.5×105mg/L时,HPSA-4在油水界面上形成的界面膜强度高,Zeta电位低,乳状液稳定性较好;温度主要影响HPSA-4的分子热运动,使其在界面膜上的碰撞几率增大,乳状液在120℃以下稳定性较好。从微观上看,HPSA分子在水溶液中自组装形成不同亲水/亲油性质的胶束聚集体,使其具有较强增溶乳化煤油的能力。

魔芋葡甘聚糖和壳聚糖-富里酸纳米颗粒组成的pH值响应性水凝胶的制备

以壳聚糖-富里酸微粒子(chitosan-fulvic acid microparticles,CFMPs)为增强剂,制备一系列魔芋葡甘露聚糖(konjac glucomannan,KGM)水凝胶。CFMPs具有较高的表面位密度和含氧官能团,可诱导KGM与CFMPs之间形成氢键相互作用,形成更加致密的网络结构。研究CFMPs对KGM水凝胶网络结构和释放行为的影响。流变学结果表明,各成胶液稳定剪切黏度和动态黏弹性的规律性变化是由于网络结构的加强和较强的相互作用。傅里叶变换红外光谱分析结果证实,CFMPs的羧基(—COOH)与KGM聚合物链上的羟基(—OH)成功形成氢键。扫描电镜图像显示其结构致密,孔隙相互连通。另外,研究了氧氟沙星对KGM/CFMPs水凝胶在人工肠液和人工胃液作用下的体外释药行为。KGM/CFMPs水凝胶由于含质子化胺基团(—NH_(3)^(+)),具有良好的pH值响应性。这些结果表明,KGM/CFMPs水凝胶具有pH值响应性给药系统的潜力。

纳米TiO2颗粒制备刺激–响应性Pickering泡沫

本文探究了无机纳米TiO2颗粒和表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)共同作用形成稳定的Pickering泡沫以及泡沫获得刺激–响应性的可能性。结果表明:原始的TiO2颗粒表面活性较差,不能获得Pickering泡沫。和CTAB混合之后,被原位疏水化,在CTAB浓度为0.06 mM时,就能形成稳定的Pickering泡沫。随着CTAB浓度的增加,泡沫体积越来越多,稳泡性能也有所提高。向稳定的泡沫体系中,加入等摩尔的阴离子型表面活性剂SDS,振荡摇晃之后,泡沫消失;再向其中加入和初始浓度相同的游离CTAB,震荡后又能形成稳定的泡沫,如此可以进行5次循环,得到刺激–响应性Pickering泡沫,而重新稳定的泡沫体积与初始泡沫的体积基本相同。

纳米SiO2/十二烷基氨基丙酸钠协同稳定的pH响应性Pickering乳状液

用纳米SiO_2颗粒与微量氨基酸型两性表面活性剂十二烷基氨基丙酸钠作复合乳化剂,以正癸烷为油相,制备了pH响应性O/W型Pickering乳状液.室温下该乳状液在pH≤4.0时稳定,在pH≥6.0时不稳定,因此,可以通过改变水相的pH值使乳状液在稳定和破乳之间多次循环.在酸性水介质中,氨基酸型两性表面活性剂分子呈阳离子状态,可通过静电作用吸附到带负电荷的SiO_2颗粒表面,产生原位疏水化作用,使其转变为表面活性颗粒;而在中性和碱性水介质中,氨基酸型两性表面活性剂呈两性或阴离子状态,不能产生原位疏水化作用,因而导致乳状液破乳.相关作用机理通过吸附量、Zeta电位及接触角等实验数据得以论证.该刺激-响应性Pickering乳状液在乳液聚合、油品输送以及燃料生产等领域具有重要的应用价值.

一种pH响应性氨基酸酸液起泡剂的合成与应用

以十二胺和甲基丙烯酸甲酯为原料,通过两步反应合成了一种pH响应性氨基酸两性表面活性剂——N-月桂基-(α-甲基)-β-氨基丙酸钠(AAS-1)。采用单因素实验进行了反应条件优化,得出最优工艺条件为:n(十二胺)∶n(甲基丙烯酸甲酯)=1.0∶1.4,反应温度为60℃,反应时间为10 h。以同样的方法合成了表面活性剂N-月桂基-β-氨基丙酸钠(AAS)作对比实验。采用FTIR和~1HNMR对产物结构进行了表征,用表面张力仪测定了不同pH下AAS和AAS-1的表面张力,得出表面张力曲线,并着重考察了α-烷基对AAS-1表面活性的影响。用WaringBlender法对AAS和AAS-1在不同pH下的泡沫性能进行了测定。结果表明:AAS和AAS-1均具有pH响应性。受α-烷基的影响,pH<7时,AAS-1的泡沫体积(V_0)最高可达523 mL,泡沫半衰期(t_(1/2))最高可达6.25 min;pH>7时,AAS-1的V_0<185 mL,t_(1/2)<0.58 min,说明AAS-1在酸性水介质中,起泡能力强,泡沫稳定性好;在碱性水介质中却可迅速消泡,与AAS的发泡规律恰好相反,且能反复起泡消泡,可用于泡沫酸液体系中充当起泡剂。

响应性纳米药物递送系统构建及肿瘤治疗研究

背景恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的重大疾病之一。传统临床手术、放疗及化疗治疗手段仍存在诸多缺陷,如易复发、无靶向特异性、多药耐药性及严重毒副作用等。纳米颗粒药物载体由于其独特的增强渗透性和滞留性(EPR)效应,在提高抗肿瘤药物生物利用率、增强疗效以及减少毒副作用方面发挥着重要作用[1]。智能药物递送系统一般以纳米颗粒为药物载体,通过多功能修饰手段整合诸如刺激响应性释放机制以及靶向分子等策略来构建。介孔硅纳米颗粒、铁磁纳米颗粒以及聚合物胶束等常被用作抗肿瘤纳米药物载体,受到人们广泛关注。抗肿瘤药物载体与宿主肿瘤及正常细胞/组织相互作用,与载体表界面性质密切相关。纳米药物载体的细胞或免疫毒性、药物泄露的毒副作用,亟需避免。同时,载体在体内转运过程中需历经循环(清除)、组织(渗透)及细胞层面(胞吞、释药)等各级生物屏障,亟待克服[2]。因而,如何优化药物载体及表界面设计,提高载体的生物安全性与有效性,克服诸多生物屏障,利用肿瘤微环境生理信号(GSH、pH、酶、ROS等)触发药物定点释放,提高药物生物利用度,是发展高效药物控释系统的关键科学问题。结果和讨论受肿瘤微环境启发,课题组提出以细胞外基质生物大分子表面功能化药物控释载体的新策略。以细胞外基质组分胶原作为纳米介孔硅(MSNs)封堵剂、天然半乳糖酸为靶向分子构建的氧化还原响应性药控系统,显著地提高了系统的生物相容性及肿瘤细胞的摄取量,降低了对正常细胞的损害。后续研究以细胞色素、肝素、白蛋白等表面功能化介孔硅载药系统,有效地提高了细胞吞噬、诱发细胞凋亡、抑制肿瘤生长及降低对正常组织(肝、肾、脾、肺等)的毒副作用。更重要的是,以明胶、牛血清白蛋白及溶菌酶等天然蛋白修饰的MSNs颗粒,显著地降低药物载体的免疫毒性。利用转铁蛋白表面功能化中空介孔硅(HMSNs),实现靶向药物输送及肿瘤抑制,并降低炎症响应。随着逐步深入理解肿瘤的复杂性,意识到除提高药物控释系统的生物安全性外,如何优化药物载体及表界面设计,克服肾清除、单核细胞系统清除、肿瘤异质化致密细胞外基质、细胞膜障碍、内涵体包裹及多药耐药性等时序性生物障碍,最终提高药物有效递送效率,亟待深入探究。针对肿瘤致密细胞外基质导致纳米药控系统难以渗透至肿瘤深处的问题,采用吉西他滨加载的HMSNs大颗粒携带顺铂前药-树枝状分子小颗粒(10 nm)策略,制备了尺寸可变的复合纳米系统。在肿瘤弱酸条件下,聚合物电荷反转,释放顺铂前药小颗粒,实现肿瘤深层渗透和释药,抑制肿瘤生长。进而,鉴于免疫抑制是肿瘤疗效差和复发的重要因素,课题组利用PCPP胶束加载免疫检查点PD-L1 siRNA和线粒体靶向光敏剂MTPP,构建了尺寸变小/电荷增高、具有增强肿瘤渗透的pH响应性药物递送系统。PCPP胶束在肿瘤微酸性条件下,剥离外层PEG,暴露PEI中间层,导致其尺寸变小和表面正电荷增加,提高肿瘤渗透和细胞摄取。胶束在溶酶体低pH值环境质子化,触发溶酶体逃逸,胞内释放siRNA及MTPP,解除肿瘤免疫抑制。通过光动力(PDT)产生大量ROS,诱导细胞凋亡,暴露相关抗原及加速抗原递呈,激活抗肿瘤免疫响应,实现对肿瘤细胞的高效免疫杀伤[3]。该光动力-免疫联合治疗策略为抑制肿瘤生长及复发提供新思路。针对肿瘤低氧微环境,利用聚苯硫醚(PSS)在单线氧或ROS氧化作用下从疏水向亲水转变的特性,制备了靶向胶束药控系统,实现细胞溶酶体逃逸释药,抑制肿瘤生长。利用喜树碱(CPT)前药策略,引入pH敏感和溶酶体逃逸的多叔胺PDEA大分子,构建了肿瘤细胞膜、线粒体双靶向的pH/GSH级联响应性胶束药物递送系统。借助PDT效应,激活线粒体损伤介导的Caspase-9/3凋亡通路,实现化疗和PDT联合治疗,抑制肿瘤生长。以普鲁士蓝中空纳米颗粒(PHPBNs)加载葡萄糖氧化酶(GOx),透明质酸高分子封堵及靶向,并链接PEG提高其循环时间,构建了克服低氧环境的药控系统,实现自增强'饥饿'和低温光热的肿瘤联合治疗。具体讲,释放的GOx消耗肿瘤组织内氧气、葡萄糖及ATP水平,而PHPBNs分解肿瘤组织间H2O2为氧气,强化'饥饿'效应。同时,该系统还显著抑制热休克蛋白的表达,提高肿瘤对低温热疗的敏感性[4]。基于环糊精的疏水性空腔结构和超分子自组装,在Fe304纳米颗粒表面以双硫键接枝由聚乙烯胺和β-环糊精(PEI/β-CD)组成的纳米储存器,加载喜树碱药物。PEI分子的'质子海绵效应',使载药系统从细胞内涵体逃逸,实现胞内释药,诱导细胞凋亡及肿瘤抑制。利用四甘醇分子与α-环糊精组成的分子机器封堵中空介孔硅,以'点击化学'接枝叶酸分子,实现药物高效加载和体内/外还原响应性靶向释物,抑制肿瘤生长。基于药控系统在肿瘤微环境转运过程中级联pH变化,设计了以β-CD为封堵剂的PH级联响应性HMSNs药控系统。利用肿瘤微环境弱酸性(PH 6.8)使PEG保护层脱落,实现电荷反转,克服细胞膜障碍,提高细胞摄取;内涵体低酸性使β-环糊精脱落,胞内原位释药,诱导细胞凋亡及抑制肿瘤。基于肿瘤微环境金属基质蛋白酶(MMP)过量表达,利用含细胞穿膜肽及MMP裂解底物多肽设计了MMP-2/-13响应性药控系统,提高其血液稳定性,降低巨噬细胞激活及吞噬,抑制肿瘤生长。针对耐药性问题,设计了多功能硅包金复合纳米药控系统。颗粒表面的功能聚合物(CS(DMA)-PEG)可提高血液稳定性,改性功能肽RLA既增加细胞摄取又靶向线粒体,在NIR照射下实现多重协同增强的光热-光动力治疗。利用介孔聚多巴胺纳米颗粒,借助π-π堆积和疏水作用,实现阿霉素和肿瘤耐药抑制剂的高效加载,实现对多药耐药肿瘤细胞的光热-化疗的协同抑制。最近,利用前药胶束加载β-拉帕醌,构建pH/ROS级联响应性药物递送系统,实现自增强氧化-化疗联合抗肿瘤治疗,并克服肿瘤多药耐药性[5]。结论针对药物载体潜在的生物安全性,提出细胞外基质生物大分子表面功能化的新策略。针对克服肿瘤生物屏障(循环、组织及细胞层面)药物载体及表界面设计,提出剥离性PEG保护层、白蛋白表面功能化、颗粒尺寸变小、电荷反转、局部送氧、级联双靶向、溶酶体/内涵体逃逸、PDT/免疫联合治疗等策略。

十二烷基二甲基苄基溴化铵离子选择电极的制备与性能

以四苯硼钠作为电活性物质,用溶胶-凝胶方法制备的阳离子表面活性剂离子选择电极对十二烷基二甲基苄基溴化铵具有良好的能斯特响应特性,其线性响应范围为1.0×10-3～1.58×10-6mol·L-1,斜率为57.8 mV/pc(pc=-log c),适宜的pH范围为4.0～10.0.同时该电极显示了较好的选择性,重现性和稳定性.用该电极对十二烷基二甲基苄基溴化铵进行了回收率试验,效果很好,对其溶液试样进行了分析,结果和标准方法一致.

角蛋白载药纳米颗粒的制备及药物可控释放性能研究

目的:以角蛋白作为药物载体材料,制备智能响应性药物递送系统,研究其药物装载和释放性能。方法:利用去溶剂法制备角蛋白纳米颗粒(KNP),以罗丹明B(RB)和姜黄素(Cur)为亲水性和疏水性模式药物,制备载药KNP。利用钨灯丝扫描电镜(SEM)、动态光散射(DLS)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)和药物体外释放实验等对KNP的尺寸、形貌、结构、载药和释药性能进行研究。结果:成功制备出粒径均一、约为300 nm的KNP,能够装载亲水性和疏水性药物。载药颗粒在体外释放研究中表现出pH和氧化还原双重响应性。结论:利用去溶剂法,简便、安全地制备了分散性良好且具有pH和氧化还原双重响应性释放特性的角蛋白载药纳米颗粒,为角蛋白作为智能响应型药物递送载体的研究和应用提供了参考。