Patatin样磷酯酶结构域蛋白3基因rs738409位点多态性与非酒精性脂肪肝易感性关系的Meta分析

目的 探讨Patatin样磷酯酶结构域蛋白3（PNPLA3）基因rs738409位点多态性与非酒精性脂肪肝易感性关系.方法 检索PubMed以及中文数据库（中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普数据库）,收集有关PNPLA3基因rs738409位点多态性与脂肪肝易感性的病例对照研究,提取文献相关数据进行Meta分析,以病例组与对照组PNPLA3基因rs738409位点各种基因模型的OR直及其95％CI为效应指标,并根据研究人群种族进行亚组分析.结果 共28篇研究符合纳入标准,累计病例数6 216例,对照组8 218例.Meta分析显示,PNPLA3基因rs738409多态性与非酒精性脂肪肝易感性有关联[纯合子比较模型（GGvs.CC）：OR=2.42,95％CI：1.83～3.21,P＜0.001;杂合子比较模型（CGvs.CC）：OR=1.28,95％CI：1.15 ～ 1.43,P＜0.001;显性遗传模型（CG＋ GGvs.CC）：OR=1.31,95％CI：1.17～ 1.46,P＜0.001;隐性遗传模型（GGvs.CC＋GC）：OR=2.26,95％CI：1.76～ 2.90,P＜0.001];亚组分析显示,亚洲以及高加索人群PNPLA3基因rs738409位点多态性与非酒精性脂肪肝易感性有关联.敏感性分析显示Meta分析结果稳定.结论 PNPLA3基因I148M多态性与非酒精性脂肪肝易感性明显相关.

固醇调节元件结合蛋白1c激活大鼠Patatin样磷酯酶结构域蛋白3基因转录

目的探讨固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1e）对Patatin样磷酯酶结构域蛋白3（PNPLA3）基因的转录调控作用。方法构建7周龄雄性体重匹配的禁食（24h）以及禁食后再喂食（48h）SD大鼠（自由饮食组3只，饥饿组3只，再喂食组4只）和高脂及小剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病sD大鼠（正常对照组5只，2型糖尿病组6只）。用逆转录聚合酶链反应（RT—PCR）和Western blotting法检测各组大鼠肝脏组织中SREBP一1c和PAPM3的表达水平。将大鼠PⅣP翻3启动子5’端上游-1000bp序列分成3段，分别构建荧光素酶报告载体（R—PⅣPM3．1、R—PM似3—2、R—PNPL43—3），转染人正常肝细胞株L02，比较3个载体基础荧光素酶活性以及SREBP-1e过表达诱导的荧光素酶活性。分析上述实验中荧光素酶活性最高的PNPLA3启动子片段可能的SREBP-1c结合位点（SRE），分别构建野生型和SRE突变型报告载体，比较两个载体荧光素酶活性。多组定量资料比较用方差分析，两组定量资料比较用t检验。结果与自由饮食组相比，饥饿组大鼠肝脏SREBP—lc、PNPLA3和脂肪酸合成酶FAS基因表达均下降，再喂食组三者表达显著升高，差异均有统计学意义（F=114．14，334．11，754．20，均P〈0．05）。与正常对照组相比，2型糖尿病组SREBP-1e、PNPLA3基因（t=-18．39，-30．07，均P〈0．05）及蛋白表达（t=4．58，6．81，均P〈0．05）均显著增高。R—PNPLA3-1报告载体基础荧光素酶活性较对照升高51．13倍（t=-28．93，P〈0．05），R一删PM3—2和R—PNPLA3—3无基础荧光素酶活性；在L02细胞中，转染SREBP-1c表达质粒的R—PⅣPL43—1组荧光比值较转染空质粒的组升高2．63倍（t=-7．64，P〈0．05），而R—PⅣPM3．2组及R—PNPLA3—3组转染SREBP-1e表达质粒荧光比值较转染空质粒组均无变化；PNPLA3启动子-100～-911）p存在SRE，SRE突变的报告载体（MUT—R—PNPLA３—1）荧光比值较野生型（R—PNPLA３-1）降低40．80％（t=4．99，P〈0．05）。结论SREBP-1c通过PNPLA３基因启动子－100～－91bp激活大鼠PNPLA3基因转录。

血管紧张素Ⅱ1型受体基因rs3772622位点多态性与非酒精性脂肪性肝病发病风险的相关性分析

目的探究血管紧张素Ⅱ1型受体（AGTR1）rs3772622位点多态性与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的关系及该位点与patatin样磷酯酶域（PNPLA3）rs738409位点多态性的交互作用。方法选取2013年9月-2014年9月青岛市市立医院经临床B超诊断为NAFLD的患者241例及正常对照人群205例,采用PCR及基因型检测方法对AGTR1 rs3772622位点和PNPLA3 rs738409位点进行检测。运用统计学方法检测两位点等位基因频率、基因型频率及各项临床数据资料生化结果。计量资料行独立样本t检验,计数资料行χ2检验。通过二元Logistic回归分析AGTR1 rs3772622及PNPLA3 rs738409突变基因型罹患NAFLD的风险,使用广义多因子降维法（GMDR）研究两位点之间的交互作用。结果 AGTR1 rs3772622位点基因型及等位基因在NAFLD组与对照组中的分布频率差异无统计学意义（P〉0.05）。相对于野生型,AGTR1 rs3772622位点突变型并未增加NAFLD的发病风险（P〉0.05）,PNPLA3 rs738409突变型人群患NAFLD的风险是野生型的2.09倍[OR=2.09,95%可信区间（95%CI）：1.35~3.23,P=0.001]。AGTR1 rs3772622位点与PNPLA3 rs738409位点联合作用使NAFLD的发病风险明显增加（OR=3.60,95%CI：1.50~6.23,P〈0.001）。两突变基因双携带者与PNPLA3 rs738409单突变基因携带者生化指标的比较发现ALT、AST在两组间差异有统计学意义（P值均〈0.05）。结论中国人群中AGTR1 rs3772622位点多态性对NAFLD的发生发展无关。但其位点突变可增加PNPLA3rs738409位点突变患者罹患NAFLD的风险。

PNPLA3 I148M变异通过影响脂质代谢增加肝病及全因死亡率

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种受到遗传、行为习惯等多因素影响、多通路参与的复杂的全身性代谢疾病。脂质异位沉积及胰岛素抵抗是公认的NAFLD两大病因,但具体发病机制仍不明确。在个体遗传易感性方面,有众多文献支持patatin样磷酯酶结构域蛋白3(PNPLA3)基因的rs738409位点G/C单碱基多态性(SNP)多态性与NAFLD的发病相关。近期研究结果显示,rs738409对应的PNPLA3-148M变异与肝病相关死亡风险及全因死亡风险具有相关性。本文就PNPLA3在NAFLD的发生、发展中的作用及机制作一综述,旨在为NAFLD的防控提供思路。