槐定碱的生理药动学模型

建立了槐定碱在动物体内生理药动学模型，预报其在大鼠血浆，组织和器官中的浓度一时间过程。微机拟合结果表明：大鼠ｉｖ２０ｍｇ·ｋｇ－１槐定碱，组织器官药物浓度理论值和实验值趋向一致。将此模型放大到２．５ｋｇ兔体内，发现在ｉｖ１０和２０ｍｇ·ｋｇ－１槐定碱两种剂量上，血药浓度预报伍与文献报道吻合。

万古霉素健康人体生理药动学模型建立及其组织分布特征预测

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"万古霉素"、"log P"、"p Ka"、"pharmacokinetics"为关键词,检索中国知网、Science Direct和Pub Med等数据库关于万古霉素理化常数及人体PK相关文献,采用Gastro PlusTM建立、优化并验证了万古霉素静滴给药的人体PBPK模型,通过药代参数倍数误差评价模型有效性。采用脏器构成模型结合药物特异性参数,应用透膜限速模型预测万古毒素在各器官组织中的分布特征。结果建立的美国青年人万古霉素PBPK模型中预测的药物浓度-时间(药-时)曲线与实测曲线吻合度良好(r2=0.914)。应用该模型成功预测美国青年人尿排泄曲线及中国青年人静滴万古霉素后药-时曲线,与实测吻合度良好(r2=0.936)。所建立的PBPK模型预测万古霉素在中国青年人各器官的处置特征结果表明,万古霉素在肝和心等组织中浓度低于血浆浓度,但在肾和肾小管中浓度高于血浆浓度,其中在肾中具有明显的滞后效应,肾小管中药物浓度远远高于血浆中40~50倍。结论首次建立了基于PBPK的万古霉素人体PK模型,并预测了万古霉素组织器官中的分布特征,为深入研究万古霉素的肾毒性机制及临床评估提供参考。

胺碘酮和去乙基胺碘酮健康人体复合生理药动学模型建立及组织分布特征预测

目的建立并验证胺碘酮及其活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)的复合生理药动学(PBPK)模型,进而预测胺碘酮和DEA在健康人体各组织器官中的分布特征。方法检索中国知网、ScienceDirect和PubMed等数据库中关于胺碘酮和DEA的理化常数和药动学性质的相关文献,运用GastroPlus;Version 9.8软件建立、优化并验证胺碘酮静脉滴注或口服给药的健康人体PBPK模型,通过药动学参数预测值和实测值倍数误差评价模型有效性。采用PBPK模型结合药物特异性参数,应用血流灌注限速模式预测胺碘酮及DEA在各组织器官中的分布特征。结果利用已发表的日本人群静脉滴注给药5 mg/kg剂量组数据进行PBPK建模,然后利用2.5 mg/kg剂量组的实测数据进行模型验证。模型预测的药动学参数值与实测值的比值基本均在0.5~2.0,说明模型可靠。用中国人群单次口服实测数据进行模型验证,模型预测的药动学参数值与实测值的比值均在0.5~2.0,验证模型适合于中国人群。胺碘酮、DEA在肝、肺、心、肾、脂肪等组织中浓度均远高于血浆浓度,其中在脂肪中浓度升高具有明显的滞后效应,消除半衰期很长。结论通过建立并验证胺碘酮及DEA复合PBPK模型预测发现,胺碘酮、DEA在肝、肺、心、肾、脂肪中的浓度均远高于血浆浓度,且在脂肪组织中浓度升高滞后于其他组织,为进一步评估胺碘酮的临床有效性和安全性提供了药动学依据。

药物分布容积的预测方法

药物在体内的分布程度,包括药物分布容积和组织分配比,对于预测其疗效和不良反应起重要作用。由于伦理原因,上述两个参数无法直接在人体进行试验获取。因此,开发准确预测药物人体分布容积和组织-血液分配比的方法具有十分重要的意义。本文综述了基于经验、半机制和基于生理机制的方法预测药物人体稳态分布容积的研究及其进展。

阿托伐他汀生理药动学模型的建立

目的:建立阿托伐他汀在健康人群中的生理药动学模型,预测其在人体内的组织分布及特征,为优化阿托伐他汀的治疗方案提供依据。方法:文献中获取关于阿托伐他汀理化参数及体外酶促动力学参数及数值。结合药物理化参数得到组织-血浆分配平衡系数(Kp),应用GastroPlus软件,建立阿托伐他汀的生理药动学模型,验证模型有效性,预测各器官组织中阿托伐他汀的经时变化,并运用模型预测阿托伐他汀在儿童及老年人群体内各器官组织中药物的经时变化,为个体化用药提供依据。结果:经验证,模型的有效性良好。阿托伐他汀在14个组织室均有分布,其中在血液、皮肤、肺中分布较高,Cmax分别为6.04,1.70,1.32 ng·ml-1;在脂肪和脑中分布较低,Cmax分别为0.31,0.33 ng·ml-1。儿童及老年人群体各器官组织阿托伐他汀的经时变化模型预测发现,儿童血液、皮肤、肺分布较高,Cmax分别为12.49,3.52,2.73 ng·ml-1;脑分布最低,Cmax为0.69ng·ml-1;老年血液、皮肤、肺分布较高,Cmax分别为8.97,2.53,1.96 ng·ml-1;肌肉分布最低,Cmax为0.63 ng·ml-1。结论:儿童及老年体内阿托伐他汀不同组织分布的Cmax为青年健康人群的两倍,显示年龄影响阿托伐他汀在体内的分布,儿童和老年人应用阿托伐他汀,存在较高发生不良反应的风险,应根据生理生化指标调整剂量,避免不良反应的发生。

万古霉素联合多黏菌素B用药对肾小管上皮细胞的作用

目的研究万古霉素和多黏菌素B联合用药对肾小管上皮细胞(HK2)活力的影响。方法搭建并验证多黏菌素B的人体生理药代动力学(PBPK)模型。基于模型预测万古霉素、多黏菌素B在人体肾脏、肾小管中的组织分布特征。四唑氮氢氧化物法(XTT)检测万古霉素低剂量组(0.5 mg/mL)、万古霉素高剂量组(2.0mg/mL)、多黏菌素组(50 mg/mL)、万古霉素低剂量+多黏菌素组、万古霉素高剂量+多黏菌素组分别对HK2细胞活力及细胞线粒体超氧化物生成的影响。结果建立并验证多黏菌素B PBPK模型,建立及验证的模型所预测的PK参数值与实测PK参数比值均在0.81.2之间。预测多黏菌素B静脉滴注给药后肾脏和肾小管浓度均高于血浆浓度,肾小管药物浓度约为血浆的10倍。肾脏、肾小管药物达峰时间明显滞后,其中肾小管浓度达峰时间为5.3 h,浓度高于50μg/mL的持续时间为8.5 h。细胞活力实验结果显示,8和24 h后万古霉素低剂量组、万古霉素高剂量组、多黏菌素B组、万古霉素低剂量+多黏菌素B组、万古霉素高剂量+多黏菌素B组细胞增殖抑制率分别为1.73%、4.77%、10.34%、10.54%和11.76%及1.95%、7.46%、11.27%、11.55%和16.49%。其中,只有万古霉素高剂量+多黏菌素B组的HK2细胞8 h后产生有统计学意义的线粒体超氧化物。结论万古霉素与多黏菌素B的联合使用可增加肾小管毒性,特别是高剂量万古霉素合用多黏菌素B促使细胞产生线粒体超氧化物。

脑组织生理药代动力学模型研究进展

在新药研发过程中,了解药物在脑内的转运与分布情况可以预测药物效应和不良反应。然而,人脑内的药物浓度难以通过现有分析技术直接测定。生理药代动力学(PBPK)模型通过数学建模的方式模拟药物在脑内的转运与分布情况,为预测脑内药物浓度提供帮助。综述影响药物在脑内转运分布的生理因素,以及近年来文献中报道的研究药物脑组织分布的PBPK模型及其在药物研发中的应用。