心肌缺血再灌注损伤大鼠体内荭草花活性成分的PK-PD研究

目的建立药代动力学-药效动力学(PK-PD)结合模型,探讨荭草花提取物在心肌缺血再灌注损伤(MIRI)模型大鼠体内活性成分的动态变化与其药效消长之间的关系。方法荭草花药材经水煮醇沉、正丁醇萃取得荭草花提取物;取SD大鼠6只,采用冠脉结扎法制备MIRI模型,术前大鼠灌胃荭草花提取物86 g/kg,3次/d、连续5 d,于末次给药后5 min、10 min、15 min、30 min、1.0 h、1.5 h、2.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、10.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h及48.0 h经尾静脉取血,采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测血浆样本中6种活性成分(原儿茶酸、槲皮苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷)的质量浓度,获取各成分血药浓度-时间曲线;采用试剂盒测定血浆样本中超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌钙蛋白I(cTn-I)的浓度,获取效应-时间曲线;通过Winnonlin 6.4软件分别对药物浓度-时间与效应-时间进行拟合,建立PK-PD模型。结果荭草花提取物中各有效成分均能够较好地与各药效指标拟合,以SOD为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Sigmoid E_(max)拟合较优;以LDH、CK-MB及cTn-I为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Inhibitory Effect拟合较优。结论荭草花提取物中的原儿茶酸、槲皮苷、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺具有心肌缺血保护作用,其浓度与药效指标SOD、LDH、CK-MB及cTn-I的水平有相关性。

中药复方双参通冠方的PK/PD数据分析研究

中药复方指征药代动力学是以复方在体内发挥作用的机制为黑箱系统,将各成分的药代动力学数据为该系统的输入,多指标的药效动力学产生相应变化的数据为输出,通过定量描述成分和药效并结合适当的数学方法来分析和研究其间的关系和规律。在此思路指导下,本研究进行了13个时间点15个成分的PK数据和24个药效指标的PD数据测定,并在此基础上通过稳健变换、基线漂移处理、有效性判断和差值分析等方法对数据进行分析处理,最终从复方中得到了12个指征成分。

抗菌药的PK/PD理论及其在新抗菌药的药效研究中应用

大约在20年前发现,美国临床和实验室标准化学会发布的关于口服抗菌药的细菌药物敏感性折点,常与临床、微生物学和药代动力学结果不符。因此科学家提出了一个基于药代动力学一药效动力学(PK/PD)模型和临床结果的新方法,并以此推测细菌学转归及细菌学结果与药物敏感性的关系,并将抗菌药分为3种活性类型:①浓度依赖性杀菌和较长的持续效应,其药效依赖于给药量(AUC)或峰浓度与MIC的比值;②时间依赖杀菌却仅有低到中度的持续效应,其疗效更多地依赖于给药次数(血药浓度超过MIC的时间);③时间依赖杀菌而有较长的持续效应,其药效依赖于给药量(AUC)与MIC的比值。对此本文作了介绍。

多糖药物体内代谢及PK/PD关键技术研究的进展与思考

多糖药物是一类安全有效的天然药物,具有抗肿瘤、免疫调节、抗氧化等广泛的药理活性,目前受到越来越多的关注。然而,由于多糖本身的相对分子质量大,大部分没有紫外吸收和荧光基团,使得多糖的定性和定量分析均比较困难。此外,内源性的糖类物质也可能对生物样品中的多糖测定造成一定干扰,因此,多糖药物的体内代谢及PK/PD关键技术一直是研究热点。本文综合近年来发表的相关文献,对多糖药物的生物学活性、药代动力学特征进行综述,提出肠道菌可能是影响多糖药物代谢及药效的潜在“器官”,并对肠道菌介导的多糖药物体内代谢及PK/PD关键技术研究提出思考,以期为多糖药物的药代、药效及分子机制的研究提供更多可参考的科学思路。

药动学-药效学结合模型在中医药领域中的应用与展望

药动学-药效学(PK-PD)结合模型研究目的在于确定药物浓度与效应以及药物在体内的动态变化对药效强度及持续时间的影响。不同于化学药物有明确的成分与作用机制,中药具有多成分、多靶点、多途径、多效应的特点,因此PK-PD结合模型在中医药领域中的应用尚不成熟。基于中药PK-PD结合模型研究现状,建立多学科交叉的中医药PK-PD结合模型研究体系及探索建立合适的PK-PD结合模型分析中西药联合应用的量-时-效间关系,有望为中药研究及其合理应用、开发以及确定剂量、剂型等方面提供参考。

异功散中陈皮对脾虚大鼠MTL分泌和人参皂苷Rb1药动学影响及PK-PD相关性分析

目的通过比较异功散全方组与异功散去陈皮方组脾虚大鼠体内MTL分泌结果和人参皂苷Rb1药代动力学特征的差异,分析参数PK-PD相关性,探讨行气药能否增效补益剂。方法采用脾虚大鼠灌胃给药异功散全方(Y组)、异功散去陈皮方(Y-C组)、单味陈皮方(C组)及生理盐水(M组),于颈静脉不同时间点取血,运用液质联用方法检测人参皂苷Rb1血浆浓度、ELISA法检测MTL血浆浓度,拟合PK-PD模型。结果2个组药时曲线均呈双峰,Cmax、Tmax均有两个值,Y组两次达峰浓度均明显高于Y-C组(P<0.001),Y-C组第2次吸收量明显多于第1次(P<0.01)。灌胃后16、36h,各给药组大鼠血浆中MTL含量均明显增高(P>0.05),Y组>Y-C组>C组。PD结果为Y组EC_(50)、γ平均值低于Y-C组、Emax平均值高于Y-C组,与PK-PD模型拟合结果基本一致。PK-PD模型拟合结果为Y组Ka1、Ka2、AUC0-t、CL1、CL2、CL3、F、Tlag、EC_(50)、Emax平均值更大;Y-C组Vd1、Vd2、γ、Ke0值更大。结论脾虚大鼠体内人参皂苷Rb1及MTL血药浓度改变与灌胃所用异功散含陈皮有一定相关性。异功散中陈皮发挥增强补益剂补益功效的作用机制之一可能是通过促进异功散中人参皂苷Rb1的吸收增多、吸收速率增快,分布更集中于效应部位,使人参皂苷Rb1与MTL之间亲和力更强,从而导致MTL分泌增多,促进胃肠运动。

基于糖尿病肾病大鼠模型黄芪六一汤药效组分的PK-PD结合模型的建立

目的建立黄芪六一汤药效组分(黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、黄芪多糖、甘草酸组成,HLDC)抗糖尿病肾病的药动学(PK)-药效动力学(PD)结合模型,阐明HLDC成分在糖尿病肾病大鼠体内的动态变化及与药效消长之间的相互关系。方法采用高脂高糖饲料及尾iv链脲佐菌素(33 mg·kg^(-1))方法建立糖尿病肾病大鼠模型。单次或多次igHLDC(1.320 g·kg^(-1))后,采用HPLC-MS/MS测定不同时间点血浆中黄芪甲苷、芒柄花苷、芒柄花素、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊异黄酮和甘草酸6个入血原型成分的含量,并采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测定不同时间点血样中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-18(IL-18)等炎症因子水平,获得时效曲线。并利用Win Nonlin 8.2软件房室模型分析法拟合各成分的PK参数,固定PK,对时效关系进行拟合,得到PD;根据PD参数建立HLDC的PK-PD模型。结果药动学结果显示,与单次给药相比,除了毛蕊异黄酮葡萄糖苷外,多次给药后模型大鼠的各成分的达峰时间(tmax)均提前;各成分的t1/2均延后;除了甘草酸、毛蕊异黄酮外,各成分的AUC均升高。药效学结果显示,药物质量浓度逐渐降低的同时,药物的抑制作用先增大后减小,除了单次给药组中的黄芪甲苷,TNF-α、VEGF、IL-18的药物效应tmax均较血药浓度tmax长,存在滞后效应。PK-PD结合模型显示,单次及多次给药HLDC中6个成分的血药浓度与其药效数据均能较好地拟合。可通过黄芪甲苷等6个成分的血药浓度计算相应的药效值,也可以根据药效值计算相应的血药浓度。结论PK-PD模型构建结果符合Sigmoid-Emax模型,TNF-α、VEGF、IL-18等炎症因子水平与HLDC中的黄芪甲苷等6个成分血药浓度有良好的相关性。HLDC活性成分发挥防治糖尿病肾病、显著改善肾功能的作用,可能与抑制TNF-α、VEGF、IL-18等炎症因子的分泌有关。

整合动态PK-PD相关性分析在中药药效物质基础发现中的研究策略

中药药效物质基础研究是解释中医药作用机制的基石,然而中药复方作为一个复杂体系,作用机制与体内效应过程不明确等问题长期桎梏中医药事业的发展。药动学-药效学(PK-PD)相关性研究是动态表征和定量描述活性成分与药理作用之间相关性的有效方法,将时间、浓度和效应结合起来,已经成为阐明中药药效物质基础的技术策略,但是目前研究大都集中在结构明确的化学药物,缺乏符合中医药发展模式的相关策略。因此,非常有必要深入挖掘新的研究策略,建立符合中医药特色的PK-PD模型,通过进行方法开发与技术重组,利用从化学物质基础、关键成分的筛选、整合PK-PD相关性的多维整合的研究思路,引入代谢组学等现代技术手段,全方位、及时灵敏地表征药效特点,评价药动学考察药物机制研究,旨在构建更易于发现药效物质的技术体系,为阐明中药复方的药效物质基础提供参考。

药动学-药效学(PK-PD)模型的研究方法及在中药领域中的优势与应用

药动学-药效学(pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK-PD)模型旨在研究药物体内过程的动态变化规律和药物对机体的作用及规律,定量反映药效-剂量关系,客观分析时间-药物浓度-效应三维关系,对于预测给药剂量、时间与中药安全性评价有重要意义。随着PK和PD的不断发展,PK-PD模型应用越来越广泛,但在中药研究中应用仍相对较少,为了更好地发掘我国中药资源宝库,对PK-PD模型在中药领域中的优势与应用等进行综述,以期对临床安全用药及相关研究提供参考。

PK-PD模型在中药药动学中的应用

药动学-药效学(PK-PD)结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具,其借助数学方法定量表述浓度(或剂量)、时间和效应三者之间的内在关系,对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义。针对目前PK-PD结合模型在中药药物动力学研究领域的应用现状进行系统的阐述,并就中药效应基础的确定、效应指标的选择等关键问题进行探讨并提出建议,以期为今后的相关研究提供参考。

丹参酚酸盐在健康志愿者的药代动力学和药效学研究

目的:研究丹参酚酸盐在健康人体的药代动力学,以及血药浓度与血小板粘附性和聚集率的关系。方法:9名健康志愿者根据交叉设计,静脉滴注丹参酚酸盐200、300、400 mg,用药后不同时间采血样,用高效液相色谱法测定丹参酚酸盐血药浓度;玻球法测定血小板粘附率;比浊法测定血小板聚集率。结果:丹参酚酸盐药动学代谢呈二室模型,消除半衰期约1 h,表观分布容积较大,提示为全身分布,峰浓度约为14 mg·L-1。血小板粘附率在用药后呈波动性下降,5 h(即用药后4 h)药效渐渐消失,可见一个药效滞后环,在停药后3 h、血药浓度在1.91mg·L-1时药效达峰值。血小板粘附率在静滴药物期间与药浓相关,药效峰值与药浓峰值吻合,也呈现药效滞后环。结论:丹参酚酸盐在健康人体消除快,对血小板聚集率和粘附率均有降低作用,前者达峰时间在滴注给药末,后者在停滴后3 h,均呈现较好的滞后效应。

帕金森病6-OHDA模型大鼠左旋多巴血药浓度与纹状体细胞外液氨基酸类递质结合研究的方法

目的建立对清醒自由活动的帕金森病模型大鼠进行左旋多巴(L-DOPA)血药浓度与纹状体细胞外液氨基酸类神经递质水平同步动态监测、结合研究的方法。方法 SD大鼠,脑内注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)造模,血、脑双位点微透析采样、高效液相-荧光方法(HPLC-FLD)检测相关物质的浓度。结果大鼠腹腔给药吸收迅速,L-DOPA药时曲线符合一室模型;美多巴高剂量组的AUC、Cmax明显高于美多巴低剂量组(P<0.05或P<0.01)。与对照组相比,模型组大鼠纹状体细胞外液谷氨酸(Glu)水平明显升高,γ-氨基丁酸(GABA)水平明显降低;美多巴投药改善了6-OHDA导致的脑内氨基酸递质紊乱(P<0.05或P<0.01)。相同时间点血中L-DOPA浓度与脑内Glu/GABA值进行回归分析,r2值为0.7950。结论采用血、脑双位点微透析采样、HPLC-FLD检测技术,实现了对清醒自由活动大鼠L-DOPA血药浓度与纹状体细胞外液药效指标同步、动态的观察,提供了反映L-DOPA血药浓度-纹状体效应-时间三维关系的直接依据。

基于PK-PD模型研究雷公藤治疗类风湿关节炎生物靶标

运用PK-PD模型观察血清样本及雷公藤治疗类风湿关节炎(RA)的抗炎作用,并分别对浓度-时间、效应-时间曲线进行相关分析,采用PCR检测各组大鼠的RORγt,IL-17,STAT3,IL-6 mRNA转录水平。甲氨蝶呤、雷公藤红素和高剂量的雷公藤,均可下调AA大鼠淋巴结中RORγt,IL-17,STAT3,IL-6 mRNA转录水平。根据PK-PD模型研究表明炎症因子与雷公藤的血药浓度存在一定的相关性。雷公藤及其主要活性成分雷公藤红素可通过抑制IL-17细胞因子实现抗炎作用来治疗RA。

药代动力学药效动力学结合模型研究进展

药代动力学和药效动力学共同构成了现代药理学研究的基础。PK/PD模型是将两者相结合,以说明给予某一剂量后所引起的药理作用的时间过程。研究PK/PD关系不但有助于正确指导临床用药,还可以用于探讨药物作用机制、新药评估以及新制剂的开发等。本文就近些年来PK/PD模型在药理学和毒理学,临床应用以及新药开发等方面的研究进展作一简要的综述。

隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶在大鼠痤疮局部的药动学-药效学相关性研究

目的研究隐丹参酮皮肤角质类脂体的药效学与其有效成分隐丹参酮的药动学,探讨其药动学与药效学的相关性。方法采用微透析采样法对痤疮大鼠局部组织液进行采样,并用高效液相色谱法测定隐丹参酮的含量;用液相芯片法检测药效学指标IL-1α和AR的含量,以效应-时间-药物浓度绘制曲线并进行相关分析;采用DAS软件对药物效应-血药浓度进行药物代谢动力学与药物效应动力学(PK-PD)模型拟合。结果隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶皮肤局部给药后2 h药物浓度达到峰值,药效动力学指标IL-1α和AR的含量最小值分别出现在大约6 h和4 h,说明药物浓度与药效之间具有一定的滞后性。药效动力学指标IL-1α和AR与隐丹参酮浓度之间的关系符合效应抑制模型。结论初步研究表明,隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的局部药动学与局部药效学具有一定的相关性。

神经外科术后患者静脉输注去甲万古霉素后血清及脑脊液药物浓度

目的了解神经外科术后患者静脉输注去甲万古霉素后血清及脑脊液内药物浓度变化特点。方法选择2014年某院神经外科手术后留置术区/脑室引流管的患者,按给药方式不同分为2组,各12例,常规给药组:去甲万古霉素0.8 g,泵入60 min,12 h重复给药;持续给药组:去甲万古霉素0.8 g,泵入60 min,再0.4 g泵入11 h,后以0.4 g持续泵入12 h,于给药后不同时间点采集患者血清和脑脊液标本,测定去甲万古霉素浓度。结果常规给药组与持续给药组去甲万古霉素血清峰浓度分别为(55.52±26.04)、(59.22±41.88)mg/L,给药24 h血清浓度分别为(8.21±6.04)、(9.11±5.09)mg/L;脑脊液峰浓度分别为(16.31±11.15)、(8.82±8.91)mg/L,给药24 h脑脊液浓度分别为(6.12±2.34)、(5.71±4.72)mg/L。常规给药组药物脑脊液穿透率以药物浓度曲线下面积比计算(AUC_(脑脊液)/AUC_(血清))0~12 h为63.3%,12~24 h为59.0%;持续给药组0~12 h为25.4%,0~24 h为47.4%。以目标细菌MRSA95%的最低抑菌浓度(MIC_(90))为2 mg/L计算,常规给药组AUC_(0-24)/MIC_(90)为192,持续给药组AUC_(0-24)/MIC_(90)为184。结论神经外科术后患者早期使用标准剂量去甲万古霉素,常规及持续给药脑脊液内药物浓度均可达目标细菌的MIC_(90)。

异丙酚静脉麻醉下瑞芬太尼临床药效学研究

目的:以HR、MAP为药效学指标研究异丙酚静脉麻醉下瑞芬太尼的量-效关系。方法:24例异丙酚静脉麻醉下行择期手术的病人随机分为3组,麻醉平稳后分别以0.50μg/(kg·min)(Ⅰ组)、0.75μg/(kg·min)(Ⅱ组)、1.00μg/(kg·min)(Ⅲ组)(n=8)持续输注瑞芬太尼。瑞芬太尼输注期间以及停药后30min内,间断抽取桡动脉血,应用HPLC-UV测定血浆瑞芬太尼浓度。记录HR、MAP变化,用药代-药效结合(PK-PD)模型计算瑞芬太尼药效学参数。结果:应用Sigmoid-Emax模型,以HR为效应指标,推算出Ke0为(0.439±0.203)/min,γ值为1.975±1.067,EC50为(4.883±2.051)μg/L,Emax为(36.4±18.5)次。以MAP为药效指标,得出Ke0为(0.463±0.241)/min,γ值为2.632±1.889,EC50为(4.372±1.850)μg/L,Emax为(0.359±0.198)%。不同输注速度组间药效学参数无统计学差异。HR、MAP拟合浓度效应的相关指数r2值分别为0.930、0.763(P<0.05)。结论:不同的输注速度不影响药效学参数,HR比MAP能更好地量化瑞芬太尼的药物效应。

基于PD-PK的中药日服次数合理性评价模式商建

中药"用法"是关乎中药临床用药安全有效的关键科学问题,日服次数是中药"用法"的主要事项和内容之一,直接关系临床疗效,然而针对日服次数合理性的研究几乎是空白的。为了寻求中药日服次数研究的新突破,在回顾性研究和前瞻性分析的基础上,首次提出"基于药效动力学-药动学(PD-PK)的中药日服次数合理性评价模式"的研究设想,以期为科学确定中药日服次数、提高临床疗效提供具有原创性和实用性的研究思路和方法。

中药复方指征药代动力学的深入思考

基于药效的中药复方物质基础研究是中药现代研究的关键科学问题之一。本文在前期工作的基础上提出了"中药复方指征药代动力学"概念,并对其科学内涵、研究思路和方法做了深入阐述,并在数据处理分析这一核心问题上提出了解决关键,这为中药复方的PK-PD研究提供了一个新的方法,对阐明复方物质基础和方剂配伍规律具有重要意义。

药动药效联合模型定量分析方法的研究现状

药动药效联合模型在药理学研究中正在发挥越来越重要的作用。本文介绍了近年来该领域定量计算方面的一些新概念和新进展,包括药动学和药效学模型、药动药效联合模型的四个属性、Sheiner效应室理论应用时应该注意的问题及药动药效联合模型的计算程序等。