Pim-1激酶小分子抑制剂的研究进展

Pim-1激酶在调控细胞凋亡、分化、增殖以及肿瘤形成等方面发挥非常重要的作用,在白血病、淋巴瘤以及前列腺癌的形成过程中均可发现Pim-1过度表达。本文通过介绍Pim-1激酶的特点,综述近几年研发的其小分子抑制剂,为开发新的选择性高效Pim-1激酶抑制剂提供参考。

Pim-1激酶抑制剂SMI-4a抑制U937细胞增殖并诱导凋亡

目的:研究丝/苏氨酸蛋白激酶Pim-1抑制剂SMI-4a对人类急性髓系白血病细胞株U937的生长抑制、促凋亡作用及其可能机制。方法:CCK-8法检测不同浓度SMI-4a作用不同时间对U937细胞的生长抑制率;Annexin V-PI及Hoechst 33342染色法检测SMI-4a作用前后细胞凋亡情况,集落形成实验检测SMI-4a对U937细胞集落形成能力的影响;Western blot法检测SMI-4a对U937细胞核及细胞浆内β-catenin表达变化及细胞内凋亡相关蛋白的表达变化;免疫荧光法检测β-catenin在细胞内的表达变化。结果:CCK-8结果显示SMI-4a可以抑制U937细胞的活力,并呈时间和剂量依赖性;Annexin V-PI及Hoechst 33342染色结果显示SMI-4a可以促进U937细胞凋亡;集落形成实验证实SMI-4a可以抑制U937细胞的集落形成能力;Western blot实验结果显示SMI-4a作用于U937细胞48 h后细胞浆内的β-catenin表达增加,细胞核内的β-catenin表达减少,细胞内促凋亡蛋白Bax和PARP表达增强,抑凋亡蛋白Bcl-2表达明显减弱;免疫荧光进一步验证了SMI-4a作用后的U937细胞核内的β-catenin表达量明显减少。结论:SMI-4a诱导U937细胞凋亡是通过上调促凋亡基因的表达、下调凋亡抑制基因的表达来实现的。

Pim-1激酶与其抑制剂相互作用机制研究

Pim-1激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,它在细胞的形成和生长过程中控制着细胞的凋亡、分化等过程.但其过度表达时会引起细胞的癌变,危害人体健康.文章以20种Pim-1激酶抑制剂为研究对象,通过Auto Dock软件来进行分子的对接,分析抑制剂与受体Pim-1激酶间的结合模式,揭示了影响分子抑制剂活性的特征结构信息.研究结果表明,Pim-1激酶通过活性中心的LYS67、ASP186、GLU89等残基与抑制剂之间形成的氢键网络将抑制剂分子固定在酶的活性中心,残基PHE49侧链上的苯基与抑制剂分子上芳香性基团形成了π-π,堆积作用增强了结合的稳定性.实验所得的结果和数据为后续研究Pim-1激酶相关抑制剂提供了重要的参考.

B细胞CD40信号分子经NF-κB途径对pim-1激酶表达的调控

pim 1是一种编码丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶的主要原癌基因。TNFR家族成员CD4 0信号分子可通过NF κB途径使pim 1基因转录增加并引起pim 1蛋白含量的增加 ,该实验证明了这一点。另外 ,研究表明 :BCR和LPS受体复合物也可调节B细胞中pim 1的含量 ,其与B细胞生长增殖有一致性 ,所以 ,pim 1含量多少可能是B细胞生长。

黄酮类化合物PIM-1激酶抑制活性的构效关系研究

为建立黄酮类化合物的PIM-1激酶抑制活性与其物化性质间的QSAR模型,本研究采用密度泛函理论(DFT)中的B3LYP方法,在6-311G^(**)基组上全优化计算17个作为PIM-1激酶抑制剂的黄酮类化合物结构参数,运用SPSS 12.0 for Windows程序,将这些量子化参数作为理论描述符,逐步回归得到预测黄酮类化合物PIM-1激酶活性的相关模型。该模型相关系数R^2为0.934,交叉验证相关系数q^2为0.890,说明所建模型具有良好的预测能力和较强的稳定性;所建模型包含2个参数(分子平均极化率(α),最负原子电荷(q^-)),其中分子极化率对该类化合物PIM-1激酶活性有最显著影响。

6-氮杂吲唑类Pim-1激酶抑制剂的3D-QSAR、药效团模型研究和分子设计

Pim-1激酶通过作用于多种信号通路或靶点影响肿瘤的发生发展,近年来被认为是肿瘤治疗的良好靶标。本文采用SYBYL-X2.1.1软件中的Topomer CoMFA、GALAHAD模块建立计算机模型,研究39个基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的三维定量构效关系及药效团特征元素。结果显示,Topomer CoMFA建模所得交叉验证系数(q2)和相关系数(r2)分别为0.756和0.951,结合外部验证表明此3D-QSAR模型具有较高预测能力及较好的统计学稳定性,同时,用等势图描述了R1、R2基团处立体场、静电场对活性的具体影响。药效团研究结果表明,含氢键受体的芳香杂环母核结构,以及侧链取代基中含有芳香杂环结构对化合物的活性贡献较大。最后根据上述模型信息新设计了15个Pim-1激酶抑制剂分子并完成活性预测及分子对接模式研究,其中4个分子的预测pIC50高于建模分子中活性最好的化合物17,Surflex-Dock分析显示新设计分子均与Pim-1激酶形成较强氢键相互作用。基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的3D-QSAR模型以及药效团模型可用于指导新型抑制剂的结构优化,为设计和开发具有较高活性的新型Pim-1激酶抑制剂提供有效帮助。

Pim-1蛋白激酶与3,5-二取代吡唑并吡啶衍生物的分子识别研究

具有丝/苏氨酸激酶活性的Pim-1蛋白激酶(Pim-1 protein kinase,PPK)的过度表达能导致肿瘤的发生,是一个有效的抗肿瘤药物作用靶点.对PPK与3,5-二取代吡唑并吡啶衍生物(3,5-Disubstituted pyrazolopyridine derivatives,DPD)的复合物进行了20 ns的分子动力学模拟,从能量角度分析了二者结合的主要驱动力以及I 185在识别过程中的重要作用,并对复合物体系在模拟过程中的构象变化进行了分析.结果表明,PPK的核心区的保守性是其发挥生理功能的重要机制,模拟结果对基于PPK抑制剂的药物设计具有一定参考作用.

丝/苏氨酸激酶Pim-1与肿瘤

人类pim-1基因编码一种丝/苏氨酸激酶(serine/threon ine k inase):P im-1,它广泛表达于人类各种组织细胞中,并且能够磷酸化多种在细胞凋亡、细胞周期调控中起着重要作用的细胞因子,如:STATs、Bad、cdc25A等,从而在肿瘤发生及发展过程中发挥着重要的作用。pim-1激酶可以作为肿瘤基因以及药物治疗的靶物,为临床治疗提出新思路。