一种针对发作性睡病的新药Pitolisant

Pitolisant作为一种选择性组胺3受体拮抗剂/反向激动剂,近年来在欧美被获准治疗伴或不伴猝倒的成人发作性睡病。多项动物实验及临床病例证实,Pitolisant通过激活组胺传递来减轻发作性睡病患者的猝倒和日间过度嗜睡,另外在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、癫痫、阻断可卡因或甲基苯丙胺引起的过度运动中也具有一定效果;同时,Pitolisant成瘾性和不良反应发生率低,有望成为治疗成人发作性睡病的一线用药。

抗发作性睡病新药Pitolisant及其盐的合成进展

Pitolisant为由Bioprojet公司开发、被欧洲药品评审局批准用于治疗发作性睡病一种组胺H_3受体选择性拮抗剂/反向激动药。本文对迄今报道的pitolisant的5种合成路线及其2种盐的合成路线进行了综述和评价。揭示了pitolisant的合成均为汇聚式,包括两组重要中间体的合成:①3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯与1-哌啶丙醇;②N-(3-溴丙基)哌啶与对3-(4-氯苯基)丙醇。

EMA批准治疗发作性睡病药物Pitolisant上市

欧洲药品评审局（EMA）于2016年3月31日批准Bioprojet制药公司的Pitolisant（商品名：Wakix）片剂上市,用于治疗成人伴或不伴猝倒的发作性睡病。Pitolisant为组胺H3受体拮抗药/反向激动药,通过阻断组胺自身受体增强脑部组胺能神经元的活性。

Pitolisant用于发作性睡病Ⅲ期临床试验的5年结果公布

Harmony Biosciences公司于2018年9月11日宣布,Pitolisant用于发作性睡病Ⅲ期临床试验的5年结果在第七届国际发作性睡病研讨会上公布。Pitolisant为首个强效、高选择性组胺H3受体拮抗药/反向激动药,通过增强脑部组胺能神经元的活性提高患者觉醒功能并抑制猝倒发作。

组胺H_3受体拮抗剂/反向激动剂pitolisant的合成

目的对组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂pitolisant进行合成工艺研究。方法以对氯氯苄、丙二酸二乙酯为起始原料,经过缩合、水解、脱羧、还原、酯化、取代反应制得pitolisant。结果与结论经过6步反应合成目标化合物pitolisant,其结构经1H-NMR及MS确证。对其中多步反应条件进行了工艺考察及优化,总收率为31.4%(以对氯氯苄计)。

Pitolisant(Wakix)

由Bioprojet Pharma公司研发的pitolisant于2019年8月14日经FDA批准上市,商品名为Wakix[1],主要用于治疗成人嗜睡症(EDS)。该药于2016年首先在欧洲获批上市,Bioprojet Pharma公司拥有独家授权,可以在美国开发、生产和销售。该药为片剂,为pitolisant的盐酸盐,有5mg和20mg两种剂量,推荐剂量为每日17.8mg至35.6mg。