麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭疗效与安全性的系统评价

目的:系统评价麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭的临床疗效与安全性。方法:计算机检索EMbase、the Cochrane Library、PubMed、维普中文期刊服务平台、万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库,检索时限为建库至2022年3月11日,检索有关麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭的临床随机对照试验(RCT)。由2名研究者筛选获得符合要求文献后提取有效数据,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用Cochrane评价手册中的风险偏倚评估工具进行文献质量评估。结果:共纳入文献13篇,涉及病人1 366例,其中试验组683例,对照组683例。Meta分析结果显示,试验组临床有效率高于对照组[RR=1.22,95%CI(1.15,1.28),P<0.000 01],试验组治疗后B型钠尿肽水平低于对照组[SMD=-5.06,95%CI(-7.07,-3.05),P<0.000 01],左室射血分数高于对照组[SMD=1.70,95%CI(1.36,2.04),P<0.000 01],左室舒张末期内径[SMD=-1.31,95%CI(-1.74,-0.87),P<0.000 01]和左室收缩末期内径[SMD=-1.91,95%CI(-2.32,-1.51),P<0.000 01]小于对照组,6 min步行试验距离较对照组增加[MD=48.29,95%CI(37.06,59.52),P<0.000 01],且不良反应发生率低于对照组[RR=0.33,95%CI(0.18,0.61),P=0.000 3]。结论:现有证据表明,麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭有协同增效作用,能改善病人心功能,提高临床疗效,且可有效降低不良反应发生率。

抗肿瘤药物开发中体外心脏的安全性风险评估

背景:酪氨酸激酶抑制剂以及其他种类的小分子癌类药物会导致严重的心脏毒性。目的:通过观察抗肿瘤药物在兔体外心脏心电图、心肌动作电位及相关离子通道和心肌细胞毒性的作用,对心脏安全再评价。方法:将兔进行体外心脏灌流,采用舒尼替尼(Sunitinib,0.3,3,10μmol/L),克唑替尼(Crizotinib,0.3,1,3μmol/L),多柔比星(Doxorubicin,1,30μmol/L)顺序灌流120 min,并设空白对照组进行对比,记录心电图和左心室内压。采用手动膜片钳检测3种药物对人源诱导多能干细胞分化的心肌细胞(hiPSC-CMs)动作电位及相关离子通道hERG,Nav1.5和Cav1.2通道电流的影响,采用CellTiter-Glo荧光细胞活力法检测hiPSC-CMs中ATP的水平。结果与结论:①体外心脏灌流实验结果显示:与空白对照组相比,Sunitinib和Crizotinib在≥3μmol/L浓度灌流下可减慢兔心率(P<0.01),延长QT/QTc间期(P<0.01),左心室内压有不同程度的降低。②手动膜片钳实验显示,与空白对照组相比,Sunitinib和Crizotinib在3μmol/L浓度灌流时可明显延长hiPSC-CMs动作电位时程(P<0.01),抑制hERG,Nav1.5和Cav1.2离子通道电流;并结合供试品分析,标识浓度与回收液测定浓度有不同程度的差异。③细胞活力检测结果显示,与空白对照组相比,Sunitinib(IC_(50)=4.64μmol/L),Doxorubicin(IC_(50)=4.21μmol/L)和Crizotinib(IC_(50)=2.87μmol/L)处理后hiPSC-CMs细胞内ATP水平明显降低,即细胞活力显著降低(P<0.01)。④上述结果证实,实验成功建立了抗肿瘤药物的早期心脏安全性评价方法,为后续抗肿瘤药物的开发提供良好的支持和帮助。

Liguzinediol的正性肌力作用机制及心脏安全性

目的探索Liguzinediol(LZDO)对正常大鼠离体心脏正性肌力作用的机制,并评价其心脏安全性。方法①大鼠离体心脏实验:按照灌流液(空白对照)→LZDO 100μmol.L-1→洗脱的顺序灌流,持续5 min并于灌流5 min末记录大鼠离体心脏左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、左室内压最大上升/降速率(±dp/dtmax)及心率(HR)。②豚鼠在体和离体实验:在体实验按照生理盐水→LZDO 1.7 g.kg-1的顺序经颈外静脉缓慢推注,持续5 min,于每次处理后5 min记录5只豚鼠心电图。离体实验按照灌流液(空白对照)→LZDO 300μmol.L-1的顺序灌流,持续5 min,于灌流5 min末记录豚鼠离体心脏心电图。分析P-R间期和心率校正QT间期(QTc间期)。③膜片钳全细胞法记录细胞膜离子通道电流:按照灌流液(空白对照)→尼莫地平2μmol.L-1顺序灌流左心室肌细胞,记录电流。灌流液(空白对照)→LZDO100μmol.L-1的顺序灌流,于灌流5 min末记录其5个细胞的L型钙电流。另两组实验按照灌流液(空白对照)→LZDO 1→10→100→300μmol.L-1的顺序灌流,于灌流5 min末记录hNav1.5和hERG电流。④激光共聚焦方法测定左心室心肌细胞的钙释放量:按照灌流液(空白对照))→LZDO 100μmol.L-1的顺序灌流,于灌流2 min和30 min末记录心肌细胞钙释放量。结果①大鼠离体心脏实验:尼莫地平1μmol.L-1和rethenium red 5μmol.L-1均能完全阻断LZDO 100μmol.L-1的正性肌力作用。②豚鼠在体和离体心电图实验:豚鼠在体给予LZDO 1.7 g.kg-1或豚鼠离体心脏灌流LZDO 300μmol.L-1后,P-R及QTc间期并没有显著性改变。③细胞膜离子通道电流实验:LZDO 100μmol.L-1未能显著地增加大鼠左心室肌细胞的L型钙电流;LZDO 1,10,100和300μmol.L-1未能显著地改变hNav1.5和hERG电流。④激光共聚焦测定左心室心肌细胞钙释放实验:LZDO 100μmol.L-1显著增加左心室心肌细胞钙释放,于2 min末钙释放量达到最大值,并能维持到30 min(P<0.05)。结论 LZDO对L型钙通道无直接作用,LZDO是通过作用肌浆网钙释放来起到正性肌力作用的;LZDO在体1.7 g.kg-1或离体300μmol.L-1无致心律失常的作用。

cTnI、AST及CK在鉴别诊断大鼠骨骼肌与心肌损伤应用价值的比较

目的:探讨心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)在鉴别诊断大鼠骨骼肌与心肌损伤应用价值。方法:选取32只SD大鼠随机分为四组,心肌损伤组,单次背部皮下注射异丙肾上腺素;骨骼肌损伤组,单次单侧胫骨肌注射布比卡因;联合损伤组,单次单侧胫骨肌注射布比卡因及背部皮下异丙肾上腺素。正常对照组,不给予任何药物。予给药后24h,检测血清AST,CK及cTnI,常规HE染色观察骨骼肌和心肌受损情况。结果:心肌损伤组和联合损伤组血清cTnI均显著高于正常对照组和骨骼肌损伤组,差异具有统计学意义(P<0.01),而联合损伤组和心肌损伤组AST与骨骼肌损伤组比较,差异无统计学意义(P>0.05),心肌损伤组CK与骨骼肌损伤组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:cTnI在鉴别大鼠心肌及骨骼肌损伤上较AST、CK有较高的敏感性,并且在一定程度上能够降低误诊及漏诊率。

贲门癌手术的理想途径—经左胸腹联合斜切口

目的:探讨经左胸腹联合斜切口(LOTAI)切除贲门癌的围手术期安全性和价值。方法:2001年7月至2003年7月共对244例贲门癌病人行全胃或近侧胃和下端食管切除、D2淋巴清扫术。对所取的切口、手术方式和术后并发症等进行统计分析。结果:196例(80.3%)病人行LOTAI,12例行正中切口,16例行左肋缘下切口,20例行左上腹斜切口;LOTAI组中60例(30.6%)有肺功能异常,56例有心电图异常。总切除率为91%(222/244),其中206例为D2根治术,16例为姑息性切除术,22例同时行联合脏器切除术。LOTAI组中44例(22.4%)发生胸腔积液,4例肺炎,4例吻合口漏,围手术期死亡2例。不同手术途径的手术时间、输血量、术后住院时间及滴流质时间无显著差异。结论:LOTAI能为贲门癌切除提供较理想的手术暴露,是根治性切除的首选手术途径,术后并发症在可接受的范围内。

药物心脏安全性评估与全面QT/QTc研究

许多非抗心律失常药物可以导致心电图QT间期延长,甚至引发尖端扭转型室性心动过速。因此在新药上市前,进行的心脏安全性评估,应该包括药物对QT间期影响的特点。全面QT/QTc研究旨在通过测量QT间期,明确药物是否具有延长QT间期的作用,判断其引发恶性心律失常的风险,并为决定药物是否进入下一步研发提供数据支持。

cTnI、AST及CK在鉴别诊断大鼠骨骼肌与心肌损伤应用价值的比较

目的探讨心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnI)在鉴别诊断大鼠骨骼肌与心肌损伤应用价值。方法 32只SD大鼠随机分为4组:心肌损伤组,单次背部皮下注射异丙肾上腺素;骨骼肌损伤组,单次单侧胫骨肌注射布比卡因;联合损伤组,单次单侧胫骨肌注射布比卡因及背部皮下异丙肾上腺素;正常对照组,不给予任何药物。予给药后24h,检测血清AST,CK及cTnI,常规HE染色观察骨骼肌和心肌受损情况。结果心肌损伤组和联合损伤组血清cTnI均显著高于正常对照组和骨骼肌损伤组(P<0.01),而联合损伤组和心肌损伤组AST与骨骼肌损伤组无明显差异(P>0.05),心肌损伤组CK与骨骼肌损伤组无明显差异(P>0.05)。结论cTnI在鉴别大鼠心肌及骨骼肌损伤上较AST、CK有较高的敏感性,并且在一定程度上能够降低误诊及漏诊率。

抗心律失常复方中药稳心颗粒的心脏安全性再评价

目的整合在体、离体、细胞、分子多功能指标,观察抗心律失常复方中药稳心颗粒(WXKL)对大鼠心脏和豚鼠离体心脏心电图、心肌细胞表型及hERG离子通道电流作用,对心脏安全性再评价。方法 1大鼠在体实验:WXKL72.9 g·kg^(-1)剂量ig给予,连续7 d,然后进行Ⅱ导联心电图记录。2豚鼠离体心脏实验:按照正常灌流液10 min,WXKL 3×10^(-2) g·L^(-1) 10 min顺序灌流,记录心电图。3高内涵细胞表型实验:H9C2心肌细胞加入WXKL 1×10^(-2)、1×10^(-3) g·L^(-1) 24 h后,换成0.1μmol·L^(-1)Hoechst 33342、Mito Tracker Deep Red FM 2种荧光分子探针作用20 min,再加入Rhod2 AM荧光分子探针作用30 min,进行活细胞成像。4全自动膜片钳Ionworks系统记录hERG通道电流实验:加入含有(1×10^(-2)、1×10^(-2.5)、1×10^(-3)、1×10^(-3.4) g·L^(-1))WXKL的细胞外液,记录hERG通道电流,分析hERG通道活性I_x。结果 1大鼠在体实验:与空白对照组比,WXKL72.9 g·kg^(-1)及阳性药VER 3.6×10^(-2)g·kg^(-1)对P-R间期、QRS间期、QTs间期、心率差异无统计学意义。2豚鼠离体实验:与空白对照组相比,WXKL 3×10^(-2) g·L^(-1)组P-R间期、QRS间期、Q-T间期、心率并没有显著性差异,阳性药奎尼丁3.25×10^(-3) g·L^(-1)延长QRS间期、Q-T间期,减慢心率(P<0.01),而P-R间期差异无统计学意义。3高内涵细胞表型实验:与空白对照组相比,各浓度WXKL对H9C2心肌细胞的数量、线粒体质量及细胞内钙流强度未显著性改变,而Ⅲ类抗心律失常阳性药胺碘酮在6.82×10^(-3) g·L^(-1)剂量下则对H9C2心肌细胞有显著性改变损害。4全自动膜片钳Ionworks系统记录hERG通道电流实验:与空白对照组相比,各浓度的WXKL未显著性改变hERG通道电流,hERG通道活性没有差异,阳性药奎尼丁3.25×10^(-4)g·L^(-1)阻断hERG通道,抑制hERG通道活性(P<0.01)。结论根据本研究首次建立的多指标综合评价方式,WXKL是一种对心脏较安全的抗心律失常复方中药。

老年胆道疾病病人围手术期心功能评估客观量化指标评述

随着我国快速进入老龄化社会,以结石、炎症、肿瘤为主的老年胆道疾病已成为常见、多发疾病。老年胆道疾病病人是手术治疗的高风险人群。积极进行老年病人围手术期心功能评估,对于切实维护围手术期心脏功能稳定、有效避免心脏事件的发生和发展具有指导意义。基于作者在老年胆道疾病病人围手术期心功能维护方面的经验体会,结合文献资料,此文对目前常用的超声心动图、心脏MRI、心脏CT、心肌损伤标志物、心力衰竭标志物、门控单光子发射计算机断层扫描(SPECT)心肌灌注显像等心功能检查方法进行简要评述,旨在探讨老年病人围手术期心功能评估的客观量化指标,以期指导围手术期心功能安全防治,从而进一步提高老年胆道疾病病人手术治疗效果。

ICH对药物临床前心脏安全性评价的技术要求

以动物或动物组织为实验对象的心脏安全性评估是各类新药进入临床试验前必须考虑的一个重要因素。人用药品注册技术国际协调会(ICH)已制定了关于心脏安全性评估的框架性指南S7B文件。ICH指南对当前临床前药物的心脏安全评估的法规及具体技术应用有:在体动物心电图、离体动物心脏心电图、离体动物心脏动作电位、形成动作电位的各离子通道电流、高通量离子通道功能筛选、浦氏纤维动作电位、分离的心室肌细胞或浦氏细胞动作电位等。为了使我国临床前药物的心脏安全性评估更加规范,文中就ICH的心脏安全性评价的文件S7B以及临床前药物安全性评价的法规及技术平台进行介绍和分析,同时对西方制药企业在临床前药物的心脏安全性评估方面涉及的技术、离子通道、动物的种类等进行了归纳总结,以便为我国新药(尤其是中药注射剂)的心脏安全性评价提供借鉴。

心脏安全药理学评价新策略——CiPA

心脏安全药理学评价是药物开发的重要环节。现有的心脏安全药理学评价主要是依据人用药品注册技术国际协调会(ICH)制定了关于心脏安全性评估的框架性指南S7A/B文件进行,但随着对心律失常机制认识的深入,上述评价方法的弊端日益凸显。新的评价心脏安全性策略——综合性离体致心律失常风险评估(CiPA)应运而生。这是一种基于人类自身机制的、研究药物对人类心脏多个离子通道影响、应用计算机模拟技术及人源化细胞系的全新评价策略。本文介绍和分析CiPA,以期为我国心脏安全药理学评价提供借鉴。

奥拉西坦注射液治疗一氧化碳中毒迟发性脑病患者的临床研究

目的观察奥拉西坦注射液治疗一氧化碳中毒迟发性脑病患者的临床疗效和安全性。方法将94例一氧化碳中毒迟发性脑病患者随机分为对照组46例和试验组48例。对照组给予高压氧治疗;试验组在对照组治疗的基础上,给予奥拉西坦注射液4.0 g,静脉滴注,每天1次。2组患者均持续治疗2周。比较2组患者的临床疗效,蒙特利尔认知评估表(MoCA)、简易精神状态检查表(MMSE)和日常生活活动能力(ADL)评分,以及药物不良反应的发生情况。结果试验过程中共脱落8例。治疗后,试验组和对照组的总有效率分别为95.56%(43例/45例)和78.05%(32例/41例),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,试验组和对照组的MoCA评分分别为(28.36±3.80)和(25.81±4.35)分,MMSE评分分别为(24.01±4.86)和(20.45±4.11)分,ADL评分分别为(80.06±10.63)和(71.58±11.41)分,差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组的药物不良反应主要有头晕、恶心和耳痛,对照组的药物不良反应主要有头晕和耳痛。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为6.67%和4.88%,差异无统计学意义(P>0.05)。结论奥拉西坦注射液治疗一氧化碳中毒迟发性脑病患者的临床疗效确切,其能显著提高患者的认知功能和生活质量,且不增加药物不良反应的发生率。

心肌肌钙蛋白I的测定在药物非临床安全性评价中的应用

目的:探讨心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)在Beagle犬多次给药毒性实验中的应用价值。方法:以心肌酶测定值及病理组织学检查结果为标准,收集184只Beagle犬案例,分为正常对照组、形态损伤组及非形态损伤组。测定各组实验动物血清cTnI含量,并对比心肌酶测定值及病理组织学检查结果。结果:形态损伤组和非形态损伤组Beagle犬血清cTnI高于正常对照组(P<0.05);形态损伤组Beagle犬血清cTnI与天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、AST/CK检测阳性结果不同,血清cTnI阳性检测率较高(P<0.01);非形态损伤组Beagle犬血清cTnI与AST检测阳性结果不同,血清AST阳性检测率较高(P<0.05),血清cTnI与CK检测阳性结果不同,血清CK阳性检测率较高(P<0.01),血清cTnI与AST/CK检测阳性结果未见明显差异。结论:cTnI在诊断Beagle犬心肌损伤上有较高的敏感性,在药物安评试验中优于传统的检测指标,并且在一定程度上能够降低误诊及漏诊率。

达格列净片治疗2型糖尿病合并心力衰竭患者的临床研究

目的观察达格列净片治疗2型糖尿病(T2DM)合并心力衰竭患者的临床疗效及安全性。方法将173例T2DM合并心力衰竭患者随机分为对照A组59例、对照B组56例和试验组58例。3组患者均给予抗心力衰竭治疗。在此的基础上,对照A组给予二甲双胍每次500 mg,bid,口服;对照B组给予西格列汀每次100 mg,qd,口服;试验组给予达格列净每次10 mg,qd,口服。3组患者均治疗6个月。比较3组患者的空腹血糖(FBG)、脑钠肽(NT-proBNP)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末内径(LVEDD),以及药物不良反应的发生情况。结果治疗后,试验组、对照A组和对照B组的FBG分别为(10.17±1.19),(10.38±1.05)和(10.05±0.98)mmol·L^(-1),LVEF分别为(52.29±3.52)%,(50.81±3.53)%和(50.79±3.16)%,LVEDD分别为(50.21±3.78),(51.78±3.31)和(51.79±3.26)mm,NT-proBNP分别为(1775.98±673.17),(2117.80±796.54)和(2087.81±664.10)pg·mL^(-1),试验组的上述指标(除FBG外)与对照A组和对照B组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组的药物不良反应主要有泌尿系感染,对照A组的药物不良反应主要有恶心呕吐、腹泻和腹胀,对照B组的药物不良反应主要有恶心呕吐和腹泻。试验组、对照A组和对照B组的总药物不良反应发生率分别为5.17%,8.47%和7.14%,差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论达格列净片可显著改善T2DM合并心力衰竭患者的心功能,降低患者的血糖水平,且不增加药物不良反应的发生率。

基于风险的C-QTc研究策略在药物心脏安全性评价中的应用

目的:探讨在早期药物心脏安全性评价中基于风险浓度-QTc(concentration-QTc,C-QTc)的研究策略。方法:参考ICH-E14全面QT研究(thorough QT study,TQT研究)指南和FDA'白皮书'指导原则,结合既往实际开展TQT研究及C-QTc研究经验,探讨应用C-QTc研究评估药物心脏安全性研究策略。结果:本文探讨了C-QTc研究代替TQT研究对候选药物进行心脏安全性评价的方法,并对C-QTc研究的适用范围、受试人群选择、样本量、剂量设计、组别设计、心电图数据采集、C-QTc模型建立及评价、结果判定及安全预案进行分析及阐述。结论:前期基于风险的充分设计考虑是成功开展以C-QTc模型评价新药心脏安全性的基础,对豁免开展TQT研究具有重要意义。