Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议

耐多药结核病治疗疗程长达18~24个月、药物不良反应重、患者治疗依从性差,部分患者因耐药谱广泛,不能选择二线抗结核药物组成有效的治疗方案,导致死亡率高。因此,耐多药结核病治疗新药的研究是全球结核病控制的重要问题,也是我国改变耐多药结核病防治现状亟待解决的问题。全球结核病药物研发联盟研发的pretomanid(PA-824)与贝达喹啉和利奈唑胺组成的BPaL方案,针对严重耐多药结核病的治疗,具有疗程短、全程口服、治疗依从性高、治愈率高等优势,为严重耐多药结核病患者的治疗带来了新的希望。该方案于2020年被世界卫生组织在全球推荐使用。目前,贝达喹啉和利奈唑胺两种药品已经在我国上市,并作为二线抗结核药物用于耐多药结核病治疗。因此,亟待PA-824能早日在我国获批使用,以挽救更多耐多药结核病患者的生命。为此,中国防痨协会联合中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心组织全国结核病防治、临床和基础研究等领域的专家,经反复讨论撰写了《Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议》,以期为加快PA-824及BPaL方案在我国的注册使用提供参考。

Pretomanid

Pretomanid是由非营利性组织结核病联盟(TB Alliance)开发的新型抗结核药物,于2019年8月14日经FDA批准上市,该药与贝达奎林和利奈唑啉联合使用,用于治疗不耐受或无反应的广泛耐药结核病(XDR-TB)或多药耐药结核病(MDR-TB)[1]。Pretomanid的中文化学名称:2-硝基-6(S)-[4-(三氟甲氧基)苄氧基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪;英文化学名称:2-nitro-6(S)-[4-(trifluoromethoxy)benzyloxy]-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine.

两种硝基咪唑类抗结核新药对耐多药结核分枝杆菌的药物敏感性分析

目的对德拉马尼(delamanid,DLM)和普瑞玛尼(pretomanid,PMD)两种硝基咪唑类抗结核新药的药物敏感性进行分析比较,为临床使用提供更多数据支持。方法收集2021年11月至2023年2月重庆市39个区(县)送至重庆市结核病防治所的培养阳性分离株,采用简单随机抽样的方法,选取经菌种鉴定和比例法药敏试验确定的198株耐多药结核(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)分离株,采用微量肉汤稀释法对DLM和PMD进行药敏试验,分析比较药敏结果。结果在198株MDR-TB临床分离株中,DLM、PMD的基线耐药率分别为5.1%(10/198)、3.5%(7/198),DLM的MIC值主要集中于0.016~0.06μg/mL,PMD的MIC值主要位于0.03~2μg/mL。在13株硝基咪唑类药物耐药株中,DLM耐药10株,PMD耐药7株,两者交叉耐药4株(30.8%,4/13)。结论DLM和PMD对MDR-TB临床分离株均有较强的体外抑菌活性,DLM的抑菌效果更强,但两者基线耐药的出现提示我们应在用药前进行药敏试验。

抗菌药普托马尼中3个工艺杂质的(Q)SAR遗传毒性评价与气相色谱-串联质谱法测定

目的 对新型抗结核分枝杆菌药普托马尼各合成路线涉及的3个共性工艺杂质:(S)-叔丁基二甲基硅烷缩水甘油醚(杂质Ⅰ)、(S)-丁酸缩水甘油酯(杂质Ⅱ)、4-三氟甲氧基溴苄(杂质Ⅲ)进行遗传毒性评价并建立相应的质量控制方法。方法 分别采用基于专家规则和统计学原理的2种互补的(定量)构效关系[(Q)SAR]模型(Derek和Sarah)对普托马尼中3个工艺杂质的遗传毒性进行评价和分类;根据评价结果建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,采用分时段多反应监测(MRM)模式同时对这3个工艺杂质进行测定,并阐述这3个工艺杂质在EI源下的质谱裂解规律。结果 杂质Ⅰ和杂质Ⅲ Derek评估结果均为阳性,Sarah评估结果分别为模棱两可和阴性,依据ICH M7指南分类为3类致突变杂质;杂质Ⅱ Derek评估结果为阳性,Sarah结果显示有明确的Ames阳性实验结果,为2类已知致突变杂质。3个工艺杂质均需按照毒理学关注阈值(TTC)进行控制,建立的GC-MS/MS法经验证3个杂质可有效分离,线性关系良好,方法定量限均低于拟定限度的15%,平均回收率(n=9)分别为105.5%、104.4%和108.5%,重复性RSD(n=6)分别为2.2%、5.8%和2.2%。3批样品均检出杂质Ⅲ。结论 建立的GC-MS/MS法操作简单,专属性强,灵敏度高,可用于普托马尼中3个潜在致突变杂质的测定。由于杂质Ⅱ也是恶唑烷类抗菌药如利奈唑胺、咔哒唑胺、泰地唑胺等的共性工艺杂质,因此本研究也为其他恶唑烷类抗菌药中杂质Ⅱ的质量控制提供了参考。

抗耐药结核新药贝达喹啉、德拉马尼和普托马尼的药动学特征及药物相互作用研究进展

结核病(Tuberculosis,TB)是人类健康的主要威胁之一,多药组合的化学治疗是控制结核病的主要手段。近年贝达喹啉(Bedaquiline,BDQ)、德拉马尼(Delamanid,DLM)、普托马尼(Pretomanid,PMD)等抗耐药结核新药的出现,显著提高了耐药结核的治愈率。了解抗耐药结核新药的药动学特征及药物相互作用特点,合理设计药物组合及给药方案,可以减少药物不良反应发生,提高治疗成功率。本文对三种主要抗耐药结核新药的代谢动力学及药物相互作用研究进行综述,旨在为临床治疗提供依据和参考。

普托马尼对利福平依赖结核菌感染小鼠的作用及其机制研究

目的 探究普托马尼(PA-824)对利福平(RFP)依赖结核菌感染小鼠的作用及其机制研究。方法将32只SD雄性小鼠随机分为RFP治疗组、PA-824治疗组、联合治疗组和对照组,每组8只。所有小鼠以结核分枝杆菌RFP依赖株攻毒,复制RFP依赖结核病小鼠模型,RFP治疗组给予65 mg/(kg·d)RFP,PA-824治疗组给予25 mg/(kg·d)PA-824,联合治疗组给予上述2种药物,对照组予以等量生理盐水灌胃。治疗6周后观察小鼠脾、肺组织重量,脏器致病指数,脾、肺组织荷菌量及肺组织病理学变化。结果 与对照组比较,RFP治疗组的肺重量、脾重量、脾菌量、肺菌量均升高(P <0.05),PA-824治疗组和联合治疗组的肺重量、脾重量、脏器致病指数评分、脾菌量、肺菌量均降低(P <0.05);与联合治疗组比较,RFP治疗组和PA-824治疗组的肺重量、脾重量、脏器致病指数评分、脾菌量、肺菌量均升高(P <0.05);与RFP治疗组比较,PA-824治疗组的肺重量、脾重量、脏器致病指数评分、脾菌量、肺菌量均降低(P <0.05)。结论 PA-824在抑制MTB对RFP依赖性的同时,对RFP依赖结核菌感染小鼠具有较好的抑制作用,同时对改善病变范围与病变程度均有一定的效果。

普瑞玛尼(PA-824)用于结核病治疗的研究进展

普瑞玛尼(PA-824)是最新批准用于结核病治疗的药物之一。药理学和临床研究表明,含有普瑞玛尼的治疗方案对药物敏感结核病和耐药结核病均有优异的杀菌活性和临床疗效,普瑞玛尼投入临床应用后有望为结核病治疗策略带来突破性的改变。本文综述了普瑞玛尼的药理学特性和现有临床研究,总结了其疗效和安全性。

普瑞玛尼合成路线图解

普瑞玛尼是一种新型的硝基咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪类抗菌药物,2019年8月14日在美国上市,用于治疗特定高度耐药性肺结核,本文综述了普瑞玛尼的合成路线。

基于动力学模型预测世界卫生组织推荐耐多药/利福平耐药结核病治疗方案对我国结核病流行影响的研究

目的评估在2025年实施世界卫生组织推荐的耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)治疗方案对我国终止结核病流行目标的影响。方法基于2015—2021年中国结核病流行病学数据和前期研究数据,利用传染病动力学模型预测该治疗方案对结核病和MDR/RR-TB传播、发病、治愈和死亡的影响。结果该治疗方案的实施可使未来十年(2025—2035年)我国累计增加11.61万例治疗成功的MDR/RR-TB结核病患者,减少5.82万例因MDR/RR-TB死亡患者,避免7.57万人感染耐多药/利福平耐药结核分枝杆菌和1.25万MDR/RR-TB潜伏感染者发病。结论基于该方案对MDR/RR-TB的治疗效果,其应用具有降低我国MDR/RR-TB流行的公共卫生学意义。

抗结核新药普托马尼研究进展

由于对一线药物存在很大的耐药性,广泛耐药结核病和多药耐药结核病往往很难完全治愈。普托马尼(Pretomanid,PA-824)是目前临床试验评估中的治疗耐药结核分枝杆菌的优选药物之一,该药通过抑制细胞壁的形成和呼吸中毒两种机制,对复制型和静止型结核分枝杆菌均表现出显著的杀菌活性。本文通过探讨PA-824释放活性氮物质对结核分枝杆菌产生强氧化作用和细胞毒作用、延长早期杀菌活性、降低患者痰中结核分枝杆菌载量的速度、引起可控性不良反应等作用,全面了解该药物的抗结核作用机理,包括抑制结核分枝杆菌菌株耐药性的发展、缩短结核病治疗的持续时间等。本文还阐述了PA-824、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗,该联合方案具有相当的杀菌活性,在杀灭细菌和抑制耐药性方面具有协同或相加的作用潜力,对XDR-TB或者MDR-TB具有更好的治疗效果。有望进一步改善目前结核病的治疗现状。

普托马尼的合成研究进展

普托马尼是一种新型的结核分枝杆菌抗菌药,与贝达喹啉和利奈唑胺联用,对高度耐药性结核病患者具有显著的治疗效果。本文总结并评价了文献报道的普托马尼的8条合成路线。其中,以4-三氟甲氧基苯甲醇和3-氯-1,2-丙二醇为原料分别构建4-三氟甲氧基苄基侧链(a)和2-硝基-6-羟基-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪核心(b)的不对称合成法,工艺简便,安全环保,有利于工业化生产。