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PI3K/AKT/FOXO信号通路介导的自噬在糖尿病认知功能障碍中的作用 被引量:7
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作者 郑培佩 肖健 吴艳青 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第5期588-594,共7页
糖尿病作为一种高血糖为主要特征的代谢性疾病,会引起中枢神经系统损伤,造成脑组织结构和功能改变,进而导致认知功能障碍。目前,糖尿病对认知功能障碍的影响及相关调控机制已成为国内外研究的热点和难点。磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B/叉头... 糖尿病作为一种高血糖为主要特征的代谢性疾病,会引起中枢神经系统损伤,造成脑组织结构和功能改变,进而导致认知功能障碍。目前,糖尿病对认知功能障碍的影响及相关调控机制已成为国内外研究的热点和难点。磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B/叉头样转录因子(PI3K/AKT/FOXO)通路是自噬的重要上游调控机制。本文概述了PI3K/AKT/FOXO信号通路可调控Gs,Bnip3和Spk2等基因的表达;GS可以通过调控Gln-mTORC1通路,从而激活自噬;BNIP3促进LC3表达,上调自噬水平;此外,AMPK-FOXO3a-mTORC1也是自噬的重要上游调控机制。以上研究提示,FOXO3a可能是糖尿病认知功能障碍(DACD)治疗的重要靶点。通过本综述为临床上治疗DACD及其相关药物的研发提供更为深入的理论依据和分子靶点。 展开更多
关键词 糖尿病认知功能障碍 自噬 磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶b 叉头样转录因子
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中药复方益糖康颗粒通过AGE-RAGE轴介导SIRT1调控PI3K/Akt/FoxO1信号通路促进足细胞自噬的机制
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作者 程玥凤 于嘉祥 +5 位作者 张瀚文 曲超 霍易飞 张笑蕊 石岩 张文顺 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第17期113-121,共9页
目的:通过观察中药复方益糖康(YTK)颗粒对晚期糖基化终末产物(AGE)-晚期糖基化终产物受体(RAGE)轴介导沉默信息调节因子1(SIRT1)调控磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/叉头框蛋白O1(FoxO1)信号通路改善糖尿病肾脏疾病(DKD)大鼠足... 目的:通过观察中药复方益糖康(YTK)颗粒对晚期糖基化终末产物(AGE)-晚期糖基化终产物受体(RAGE)轴介导沉默信息调节因子1(SIRT1)调控磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/叉头框蛋白O1(FoxO1)信号通路改善糖尿病肾脏疾病(DKD)大鼠足细胞自噬的影响,探讨YTK治疗DKD的可能作用机制。方法:选取8周龄SPF级健康雄性Wistar大鼠96只,使用随机数字表法分为空白组、模型组、YTK高、中、低剂量组(40、20、10 g·kg^(-1))、西药组(氯沙坦片,20 mg·kg^(-1)),采用高脂饲料喂养联合腹腔注射链脲佐菌素建立DKD大鼠模型。造模成功后,各组按照相应比例剂量连续给药8周后取材。严格按照试剂盒所示方法检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)的水平;苏木素-伊红(HE)染色观察肾脏组织病理形态学变化;免疫组化法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)、肌间质蛋白(Desmin)、裂孔膜蛋白(Nephrin)的平均积分吸光度值;蛋白免疫印迹法(Western blot)分析DKD大鼠肾组织中滑膜PI3K、磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶(p-PI3K)、Akt、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、RAGE、SIRT1、胱天蛋白酶-3(Caspase-3)、FoxO1的蛋白表达水平。结果:与空白组比较,模型组SOD、GSH-Px、CAT表达水平明显降低,MDA显著升高(P<0.01);大鼠呈现严重肾损现象;足细胞标志蛋白α-SMA、FN、Desmin阳性表达显著增多,Nephrin、足突蛋白质(Podocin)显著下降(P<0.01);肾组织中PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、RAGE、Caspase-3蛋白表达水平显著升高,SIRT1、FoxO1蛋白表达水平显著降低(P<0.01)。与模型组比较,YTK各剂量组大鼠血清中SOD、GSH-Px、CAT水平显著升高,MDA显著下降(P<0.01);肾损程度均发生了不同程度减轻;足细胞标志蛋白α-SMA、FN、Desmin平均积分吸光度值均明显降低,Nephrin、Podocin显著升高(P<0.01);肾组织中PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、RAGE、Caspase-3表达水平显著降低,SIRT1、FoxO1表达水平显著提升(P<0.01)。中药组表现出明显的量效趋势。结论:YTK可能通过AGE-RAGE轴介导SIRT1调控PI3K/Akt/FoxO1信号通路,改善足细胞自噬,从而减轻肾脏病理损害,减少蛋白尿,保护肾功能,达到延缓DKD进展的目的。且中药组具有量效趋势。 展开更多
关键词 糖尿病肾脏疾病 中药复方益糖康颗粒 晚期糖基化终末产物(AGE)-晚期糖基化终产物受体(RAGE)轴 沉默信息调节因子1(SIRT1) 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶b(akt)/叉头框蛋白o1(foxo1)信号通路 足细胞自噬
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Novel nervous and multi-system regenerative therapeutic strategies for diabetes mellitus with mTOR 被引量:13
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作者 Kenneth Maiese 《Neural Regeneration Research》 SCIE CAS CSCD 2016年第3期372-385,共14页
Throughout the globe,diabetes mellitus(DM) is increasing in incidence with limited therapies presently available to prevent or resolve the significant complications of this disorder.DM impacts multiple organs and af... Throughout the globe,diabetes mellitus(DM) is increasing in incidence with limited therapies presently available to prevent or resolve the significant complications of this disorder.DM impacts multiple organs and affects all components of the central and peripheral nervous systems that can range from dementia to diabetic neuropathy.The mechanistic target of rapamycin(m TOR) is a promising agent for the development of novel regenerative strategies for the treatment of DM.m TOR and its related signaling pathways impact multiple metabolic parameters that include cellular metabolic homeostasis,insulin resistance,insulin secretion,stem cell proliferation and differentiation,pancreatic β-cell function,and programmed cell death with apoptosis and autophagy.m TOR is central element for the protein complexes m TOR Complex 1(m TORC1) and m TOR Complex 2(m TORC2) and is a critical component for a number of signaling pathways that involve phosphoinositide 3-kinase(PI 3-K),protein kinase B(Akt),AMP activated protein kinase(AMPK),silent mating type information regulation 2 homolog 1(Saccharomyces cerevisiae)(SIRT1),Wnt1 inducible signaling pathway protein 1(WISP1),and growth factors.As a result,m TOR represents an exciting target to offer new clinical avenues for the treatment of DM and the complications of this disease.Future studies directed to elucidate the delicate balance m TOR holds over cellular metabolism and the impact of its broad signaling pathways should foster the translation of these targets into effective clinical regimens for DM. 展开更多
关键词 akt AMP activated protein kinase(AMPK) apoptosis Alzheimer’s disease autophagy β-cell cancer cardiovascular disease caspase CCN family diabetes mellitus epidermal growth factor erythropoietin fibroblast growth factor forkhead transcription factors Fox o FRAP1 hamartin(tuberous sclerosis 1)/tuberin(tuberous sclerosis 2)(TSC1/TSC2) insulin mechanistic target of rapamycin(mToR) m ToR Complex 1(m T oRC1) m ToR Complex 2(m ToRC2) nicotinamide nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+) non-communicable diseases oxidative stress phosphoinositide 3-kinase(PI 3-K) programmed cell death silent mating type information regulation 2 homolog 1(Saccharomyces cerevisiae)(SIRT1) sirtuin stem cells wingless Wnt Wnt1 inducible signaling pathway protein 1(WISP1)
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基于Akt/FoxO信号通路探讨熊果酸对结直肠癌细胞增殖和凋亡的影响 被引量:1
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作者 郑巧 陈念芝 +2 位作者 章刚 赵梓亦 唐健元 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第17期109-115,共7页
目的:观察熊果酸对结直肠癌细胞增殖和凋亡的影响及具体的分子机制。方法:选用人源结直肠癌细胞RKO为研究对象,用细胞增殖与活性检测(CCK-8)法检测不同浓度的熊果酸(0、5、10、15、20、25、30μmol·L^(-1))处理RKO细胞的增殖抑制率... 目的:观察熊果酸对结直肠癌细胞增殖和凋亡的影响及具体的分子机制。方法:选用人源结直肠癌细胞RKO为研究对象,用细胞增殖与活性检测(CCK-8)法检测不同浓度的熊果酸(0、5、10、15、20、25、30μmol·L^(-1))处理RKO细胞的增殖抑制率,计算出24、48 h的半抑制浓度(IC50)。后续实验根据熊果酸处理RKO细胞24 h的IC50,选用2个浓度开展。集落形成实验检测细胞增殖能力,流式细胞术检测熊果酸处理RKO细胞后的凋亡率及细胞周期阻滞情况,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测熊果酸作用RKO细胞24 h,RKO细胞中B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)相关X蛋白(Bax)、Raji细胞中Bcl-2、人T淋巴细胞白血病PMA反应基因(Noxa)凋亡蛋白表达情况,细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子1A(p21)、周期蛋白依赖激酶抑制因子1B(p27)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)周期相关的蛋白表达情况,以及蛋白激酶B(Akt)、磷酸化Akt(p-Akt)、叉头框蛋白O3a(FoxO3a)、磷酸化FoxO3a(p-FoxO3a)通路蛋白表达情况。结果:与空白组比较,熊果酸组能够抑制RKO细胞的活力(P<0.05,P<0.01),熊果酸组RKO细胞的克隆形成率明显降低(P<0.05,P<0.01),呈现浓度依赖性;与空白组比较,熊果酸组熊果酸组(20μmol·L^(-1))细胞发生了周期阻滞,在合成前期即G0/G1期明显升高(P<0.05);与空白组比较,熊果酸组(15、20μmol·L^(-1))p21、p27蛋白表达增加,CDK4蛋白表达降低(P<0.05,P<0.01),熊果酸组细胞凋亡率升高,熊果酸组(20μmol·L^(-1))凋亡相关蛋白Bax、Noxa表达升高,Bcl-2表达降低(P<0.05,P<0.01)。与空白组比较,熊果酸组(20μmol·L^(-1))下调p-Akt蛋白的表达,且上调p-FoxO3a的表达(P<0.05,P<0.01),Akt和FoxO3a总蛋白无明显变化。结论:熊果酸能够有效抑制结直肠癌细胞RKO的增殖,促进细胞凋亡,其机制可能与Akt/FoxO途径有关。 展开更多
关键词 熊果酸 结直肠癌 增殖 凋亡 蛋白激酶b(akt)/叉头框蛋白o(foxo)信号通路
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基于网络药理学探讨黄芪-葛根药对对T2DM模型大鼠PI3K/Akt/FoxO1信号通路的调节作用 被引量:15
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作者 魏爽 李冀 +3 位作者 韩东卫 付强 王晓雨 郝峰 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第5期157-168,共12页
目的:基于网络药理学及实验验证探讨黄芪-葛根(芪葛)药对治疗2型糖尿病(T2DM)的作用机制。方法:借助中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)平台筛选黄芪、葛根的有效成分及靶点;于各疾病数据库中检索T2DM的相关靶点,提取药物与疾病的... 目的:基于网络药理学及实验验证探讨黄芪-葛根(芪葛)药对治疗2型糖尿病(T2DM)的作用机制。方法:借助中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)平台筛选黄芪、葛根的有效成分及靶点;于各疾病数据库中检索T2DM的相关靶点,提取药物与疾病的共同靶点,利用STRING数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析并构建PPI网络图,并利用Cytoscape 3.7.1软件对关键靶点进行网络拓扑学分析。再利用DAVID在线工具对核心靶点进行基因本体(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析以探究其可能的分子机制。以高脂饲料喂养同链脲佐菌素尾静脉注射联合的方式建立糖尿病大鼠模型,分为正常组、模型组、二甲双胍组、芪葛药对高、中、低剂量组,灌胃4周后检测各组大鼠血清空腹血糖,空腹胰岛素(FINS),天冬氨酸氨基转移酶(AST),丙氨酸氨基转移酶(ALT),甘油三酯(TG),总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),糖原,白细胞介素(IL)-6,肿瘤坏死因子(TNF)-α水平,采用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测大鼠肝脏组织中胰岛素受体底物(IRS)-2,磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K),蛋白激酶B(Akt),叉头框蛋白O1(FoxO1)蛋白的表达。结果:网络药理学方法筛选出芪葛药对治疗T2DM核心靶点131个,Akt1,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)1,TNF-α,IL-6等较为关键;KEGG富集分析预测该药对主要通过PI3K/Akt信号通路,TNF信号通路,FoxO信号通路等发挥降糖作用。与模型组比较,芪葛药对高、中剂量组空腹血糖及FINS水平均降低,糖原水平显著升高(P<0.05,P<0.01);芪葛药对高、中、低剂量组AST,ALT,TG,LDL-C显著降低(P<0.05,P<0.01);芪葛药对高、低剂量组TC水平明显降低(P<0.05)。与模型组比较,芪葛药对高、中剂量组IL-6,TNF-α水平显著降低(P<0.05,P<0.01);芪葛药对高剂量组IRS-2,Akt,p-Akt,PI3K,p-PI3K蛋白表达升高,FoxO1蛋白表达明显降低(P<0.05)。结论:芪葛药对在治疗T2DM上具有多成分-多靶点-多途径的特点,可能通过IL-6,TNF-α等靶点调控PI3K/Akt/FoxO1信号通路影响胰岛素抵抗、糖原合成、糖异生、葡萄糖转运、炎症及免疫反应等过程对糖尿病进行治疗。 展开更多
关键词 黄芪-葛根药对 网络药理学 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶b(akt)/叉头框蛋白o1(foxo1)信号通路 2型糖尿病(T2DM) 白细胞介素(IL)-6 肿瘤坏死因子(TNF)-α
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丁苯酞对帕金森病伴抑郁小鼠抑郁行为的影响及对黑质纹状体相关信号通路的调节作用 被引量:3
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作者 刘斌 范少凯 +7 位作者 李炳翰 杨浩辉 张艳淑 毛文静 邓春颖 吴小坤 王雅楠 李世英 《中国医药》 2022年第1期102-106,共5页
目的观察丁苯酞对帕金森病伴抑郁小鼠抑郁行为的影响及对黑质纹状体区磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/叉头状转录因子O亚族3a(FoxO3a)信号通路关键因子的调节作用,探讨丁苯酞治疗帕金森病抑郁的效果及机制。方法选择C57成年雄... 目的观察丁苯酞对帕金森病伴抑郁小鼠抑郁行为的影响及对黑质纹状体区磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/叉头状转录因子O亚族3a(FoxO3a)信号通路关键因子的调节作用,探讨丁苯酞治疗帕金森病抑郁的效果及机制。方法选择C57成年雄性小鼠40只,完全随机分为正常对照组、帕金森病伴抑郁模型组、多巴丝肼治疗组和联合治疗组。正常对照组正常饲养,不给予任何干预。采用腹腔注射1⁃甲基⁃4⁃苯基⁃1,2,3,6⁃四氢吡啶建立帕金森病小鼠模型,采用慢性不可预知温和应激诱导产生帕金森病伴抑郁小鼠模型。多巴丝肼治疗组给予多巴丝肼6.25 mg/kg,1次/d,灌胃7 d;联合治疗组给予多巴丝肼6.25 mg/kg和丁苯酞120 mg/kg,1次/d,灌胃7 d。通过强迫游泳测试、悬尾测试和糖水偏好实验对小鼠的抑郁行为进行评价。蛋白质印迹法检测各组黑质纹状体区PI3K/Akt/FoxO3a信号通路相关磷酸化因子p⁃PI3K、p⁃Akt、p⁃FoxO3a水平。结果帕金森病伴抑郁模型组强迫游泳不动时间及悬尾静止时间长于正常对照组,糖水偏好指数低于正常对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。多巴丝肼治疗组及联合治疗组强迫游泳不动时间及悬尾静止时间短于帕金森病伴抑郁模型组,糖水偏好指数高于帕金森病伴抑郁模型组,以联合治疗组更明显,差异均有统计学意义(均P<0.05)。帕金森病伴抑郁模型组p⁃PI3K、p⁃Akt、p⁃FoxO3a表达水平明显低于正常对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。多巴丝肼治疗组及联合治疗组p⁃PI3K、p⁃Akt、p⁃FoxO3a表达水平高于帕金森病伴抑郁模型组[(0.54±0.02)、(0.60±0.03)比(0.44±0.01),(0.57±0.01)、(0.66±0.02)比(0.44±0.04),(0.61±0.03)、(0.70±0.03)比(0.45±0.02)],以联合治疗组更明显,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论丁苯酞可通过激活黑质纹状体区PI3K/Akt/FoxO3a信号通路改善帕金森病伴抑郁小鼠的抑郁症状。 展开更多
关键词 帕金森病 抑郁 丁苯酞 磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶/蛋白激酶b/叉头状转录因子o亚族3a信号通路(PI3K/akt/foxo3a信号通路)
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基于网络药理学和体内实验的抗衰老片抗衰老作用及机制探讨
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作者 杨茹 金强 +1 位作者 徐颖 叶冠 《药物评价研究》 CAS 2023年第10期2104-2115,共12页
目的基于网络药理学和体内实验探讨抗衰老片抗衰老的作用机制。方法利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)筛选抗衰老片中组方药材的主要化学成分及其靶点,并通过文献检索、Pubchem对抗衰老片中药材的主要成分进行补充,经SwissTarg... 目的基于网络药理学和体内实验探讨抗衰老片抗衰老的作用机制。方法利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)筛选抗衰老片中组方药材的主要化学成分及其靶点,并通过文献检索、Pubchem对抗衰老片中药材的主要成分进行补充,经SwissTargetPrediction数据库预测靶点;通过GeneCards、OMIM数据库获取衰老相关靶点;通过Venny2.1.0平台获得抗衰老片成分与衰老的共同靶点;基于STRING数据库和Cytoscape 3.8.0软件构建药物与疾病共同靶点的蛋白质相互作用网络(PPI);基于R语言进行基因本体(GO)生物功能分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。以秀丽隐杆线虫为实验对象,观察抗衰老片对N2野生型秀丽隐杆线虫寿命及百草枯诱导的N2野生型线虫及突变体CB1370、CF1038、MQ1333、MQ887、TJ1052寿命的影响,探究抗衰老片抗衰老的作用及潜在的作用机制。结果筛选出抗衰老片221个活性成分和1232个预测靶点,衰老相关靶点12081个,抗衰老片成分和疾病的共同靶点1020个。KEGG富集分析结果主要涉及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路、晚期糖基化终末产物/晚期糖基化终末产物受体(AGE/RAGE)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路等。线虫实验结果表明,抗衰老片可延长正常情况下及百草枯诱导下的N2野生型秀丽隐杆线虫的寿命,提高秀丽隐杆线虫对百草枯的耐性;与相应各对照组相比,抗衰老片无法延长突变体TJ1052和CF1038在氧化应激下的寿命,但突变体CB1370、MQ1333和MQ887在氧化应激下的寿命可被延长。结论抗衰老片对秀丽隐杆线虫具有延长寿命的作用,其潜在的机制可能依赖于PI3K信号通路和叉头转录因子(FOXO)信号通路,而不依赖于胰岛素受体信号通路和线粒体相关信号通路。 展开更多
关键词 抗衰老片 衰老 氧化应激 网络药理学 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶b(PI3K/akt)信号通路 叉头转录因子(foxo)信号通路
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槲皮苷对帕金森病细胞模型中PC12细胞的保护作用 被引量:4
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作者 刘菡 罗永杰 《中国临床药理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第15期2286-2289,2298,共5页
目的研究槲皮苷在帕金森病(PD)细胞模型中对PC12细胞的保护作用及其机制。方法通过6-羟基多巴胺氢溴酸盐(6-OHDA)处理PC12细胞构建PD细胞模型。实验分为A,B,C和D组。A组加入0μmol·L^-16-OHDA和0μmol·L^-1槲皮苷;B组加入200... 目的研究槲皮苷在帕金森病(PD)细胞模型中对PC12细胞的保护作用及其机制。方法通过6-羟基多巴胺氢溴酸盐(6-OHDA)处理PC12细胞构建PD细胞模型。实验分为A,B,C和D组。A组加入0μmol·L^-16-OHDA和0μmol·L^-1槲皮苷;B组加入200μmol·L^-16-OHDA和0μmol·L^-1槲皮苷;C组加入200μmol·L^-16-OHDA和100μmol·L^-1槲皮苷;D组加入200μmol·L^-16-OHDA和200μmol·L^-1槲皮苷。用噻唑蓝法研究槲皮苷对6-OHDA处理后PC12细胞活性的影响,用TUNEL实验研究槲皮苷对细胞凋亡的影响,用蛋白质免疫印迹法研究槲皮苷对细胞磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/叉头转录因子O亚型3a(FoxO3a)信号通路的影响。结果槲皮苷可显著增加6-OHDA处理后PC12细胞活性,降低PC12细胞凋亡率,激活PI3K/Akt/FoxO3a信号通路并抑制细胞凋亡通路。结论槲皮苷通过激活PI3K/Akt/FoxO3a信号通路,提高6-OHDA处理后神经细胞活性,降低凋亡水平,为神经细胞提供保护。 展开更多
关键词 槲皮苷 PC12 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶b/叉头转录因子o亚型3a信号通路 帕金森 6-羟基多巴胺氢溴酸盐
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