地舒单抗联合雷洛昔芬对绝经后骨质疏松患者性激素结合球蛋白骨硬化蛋白水平的影响

目的分析地舒单抗联合雷洛昔芬对绝经后骨质疏松患者性激素结合球蛋白(SHBG)、骨硬化蛋白(SOST)水平的影响。方法选取浙江省金华市中心医院2022年6月至2023年6月就诊的绝经后骨质疏松患者140例,按照随机数字表法分成研究组和对照组,各70例。分析2组的性激素水平、骨强度结果、氧化应激、SHBG、SOST、骨代谢标志物水平及临床疗效。结果治疗后2组患者雌二醇(E_(2))、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、骨密度、骨矿含量、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)表达水平均高于治疗前,且研究组治疗后的E2、FSH、LH、骨密度、骨矿含量、SOD、GSH均高于对照组(t=4.524,3.524,4.534,3.254,3.563,6.524,7.845;P<0.05)。2组患者治疗后的丙二醛(MDA)、SHBG、SOST、Ⅰ型胶原交联氨基端肽(NTX1)、Ⅰ型胶原交联羧基端肽(CTX1)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、骨钙素(BGP)表达水平均低于治疗前(P>0.05);且研究组治疗后的MDA、SHBG、SOST、NTX1、CTX1、TRACP5b、BGP水平均低于对照组(t=3.893,3.895,3.853,4.325,19.532,4.054,3.956;P<0.05)。研究组治疗后有效率高于对照组(χ^(2)=4.516,P<0.05)。2组治疗后的不良反应率差异无统计学意义(χ^(2)=0.110,P=-0.740)。结论地舒单抗、雷洛昔芬联合使用,可使绝经后骨质疏松患者骨代谢水平、氧化应激反应得到改善,并提高患者性激素水平,降低SHBG、SOST表达,促使患者恢复。

雌激素水平与老年妇女股骨颈骨折的相关性分析

目的通过分析雷洛昔芬辅助治疗老年妇女股骨颈骨折的效果分析,探讨雌激素水平与老年妇女股骨颈骨折的相关性。方法老年妇女股骨颈骨折患者110例根据随机数字表法分为治疗组与对照组各55例,两组都采用内固定治疗,对照组术后口服钙尔奇D600片,治疗组术后开始口服盐酸雷洛昔芬,两组患者都服药3个月。结果治疗组术后第1周与术后第3个月的疼痛评分都明显低于对照组,对比差异明显(P<0.05);同时两组组内不同时间点的疼痛评分对比也有统计学意义(P<0.05)。两组术后第1天的患侧髋部骨密度值对比差异无统计学意义,术后第3个月骨密度值都呈现明显上升的趋势(P<0.05),同时治疗组的骨密度值明显高于对照组(P<0.05)。治疗组在术后第1个月与术后第3个月的骨折愈合率分别为58.2%和92.7%,都明显高于对照组,对比差异有统计学意义(P<0.05)。在术后第3个月进行Harris评分,治疗组的优良率为96.4%,对照组优良率为80.0%,治疗组的优良率明显高于对照组(P<0.05)。结论老年妇女股骨颈骨折的发生与体内雌激素水平的下降有一定的相关性,而外源雌激素的加入能缓解疼痛,提高骨密度值,从而促进患者的康复。

盐酸雷洛昔芬的合成改进

目的:优化盐酸雷洛昔芬的合成路线。方法:以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-α-溴代苯乙酮为起始原料,经取代反应,环合反应得到6-甲氧基-2-(4-乙酰氧基苯基)苯并[b]噻吩,再与4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐发生Friedel-Crafts反应,然后发生脱甲基反应,最后经成盐反应,共5步主要反应制得目标产物。结果:目标化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证。结论:本方法反应条件温和,操作简便,并且提高了产率。

盐酸雷洛昔芬平衡溶解度与表观油水分配系数的测定

目的测定盐酸雷洛昔芬的平衡溶解度以及表观油水分配系数,为药物新剂型设计与研究提供基础。方法采用饱和溶液法和摇瓶法测定盐酸雷洛昔芬在蒸馏水和pH 2.0-9.0磷酸盐缓冲液的平衡溶解度及其在正辛醇-水/磷酸盐缓冲液体系中的表观油水分配系数。结果 37℃时,盐酸雷洛昔芬在水中溶解度为（3.941±0.06）μg/mL,在pH 2.0-9.0缓冲液中,平衡溶解度随pH值升高而减小;盐酸雷洛昔芬在正辛醇-水体系中表观油水分配系数（P）为（17.261±2.84）,lgP=1.24;在正辛醇-缓冲液体系中,P值随pH值升高而增大。结论本文建立的测定方法简单可行,盐酸雷洛昔芬不溶于水,且pH值影响平衡溶解度和表观油水分配系数。

高效液相色谱法测定盐酸雷洛昔芬含量

目的用高效液相色谱法测定盐酸雷洛昔芬的含量。方法采用ODS柱 ,流动相为乙腈 0 0 1mol/L十二烷基硫酸钠溶液 (体积比 5 5∶4 5 ,冰醋酸调节 pH值至 4 0 ) ,在波长2 86nm检测。结果测定了盐酸雷洛昔芬的含量 ,平均含量为 99 9% (RSD =0 4 6 % ,n =3)。样品进样量在0 5～ 2 5 μg内 ,与峰面积具有良好的线性关系 ,线性回归方程为 :A =-0 31 + 2 0 3 0 3·W ,r =0 9997。结论本测定方法灵敏、准确 ,重现性好 ,适用于盐酸雷洛昔芬及其制剂的常规分析。

选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的合成

以α -溴代对甲氧基苯乙酮和间甲氧基苯硫酚为起始原料 ,经缩合、环合、酰化、脱甲基化等反应步骤合成盐酸雷洛昔芬 ,总收率达 49.2 %。该制备方法反应条件温和 ,原料易得 ,适合大规模生产。所得到标题化合物的结构经1 H -NMR、MS、IR和元素分析确证。

盐酸雷洛昔芬的合成

目的合成选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬。方法以 3 甲氧基苯硫酚 (Ⅰ )和 4 甲氧基 α 溴代苯乙酮 (Ⅱ )为起始原料 ,经 7步主反应合成盐酸雷洛昔芬。结果与结论合成了盐酸雷洛昔芬 ,总收率为 1 0 0 % ,其结构经MS、1 H NMR、1 3C

盐酸雷洛昔芬胶囊的制备及其质量标准研究

目的:建立盐酸雷洛昔芬胶囊的制备工艺及质量标准。方法:筛选辅料,确定处方的组成,制备盐酸雷洛昔芬胶囊,并建立紫外分光光度法测定盐酸雷洛昔芬的含量,制定其质量标准。结果:使用微晶纤维素及羧甲淀粉钠作为本胶囊的主要辅料,45 min溶出度为(94.60±3.14)％、(96.32±2.33)％、(96.75±2.14)％;雷洛昔芬的平均回收率为99.32％,RSD为0.89％。结论:该制剂制备工艺简单、稳定性好、质量控制方法简便、准确、精密度好,有较好的应用推广前景。

盐酸雷洛昔芬纳米晶体的制备及口服生物利用度研究

目的:制备盐酸雷洛昔芬纳米晶体(RLX-NCs),并考察其口服生物利用度。方法:以泊洛沙姆188和十二烷基硫酸钠作为稳定剂,采用高压均质法制备RLX-NCs,并经喷雾干燥固化成固体粉末;比较RLX-NCs在固化前、后的粒径分布及Zeta电位的变化情况,在扫描电镜下观察RLX-NCs及其固体粉末的微观结构,测定RLX-NCs在不同pH介质溶液中的溶解度,考察RLX-NCs的体外溶出情况,评价RLX混悬液和RLX-NCs经大鼠口服给药后的体内药动学以及生物利用度。结果:RLX-NCs在喷雾干燥前后的平均粒径、PDI和Zeta电位值基本无变化;在扫描电镜下可观察到RLX-NCs呈不规则颗粒状分布,喷雾干燥后呈多孔球状;RLX-NCs在不同pH介质溶液中的溶解度明显提高;RLX-NCs的溶出速度明显加快,在10 min内药物可完全溶出;将RLX制备成纳米晶体后其口服生物利用度显著提高。结论:本研究将盐酸雷洛昔芬制备成纳米晶体,处方设计合理,易于放大生产,可显著提高盐酸雷洛昔芬的口服生物利用度。

高效液相色谱法测定盐酸雷洛昔芬原料药有关物质

建立了盐酸雷洛昔芬原料药有关物质的测定方法。采用十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱(5μm,6mm×150mm),以乙腈-0.05mol/L乙酸铵(3∶7)为流动相,检测波长286nm。结果表明,盐酸雷洛昔芬主峰与各杂质峰分离度好。

盐酸雷洛昔芬自微乳化给药系统处方的初步研究

目的研究盐酸雷洛昔芬(Raloxifene hydrochloride)自微乳制剂的处方。方法通过考察盐酸雷洛昔芬在各种辅料中的溶解度,对各种辅料的自乳化性能进行筛选;采用正交设计试验优化处方,分别以透光率、乳化速度、有无油层、药物溶解难易程度及三相混合是否分层为评价指标,确定最佳的油相,乳化剂,助乳化剂组合。结果盐酸雷洛昔芬在乙酸乙酯、辛酸/癸酸三甘油酯(GTCC)、丙二醇单辛酸酯(CAPRYOL90)中的溶解度为:13.82±0.94μg·m L-1、43.25±3.76μg·m L-1、157.1±2.28μg·m L-1;在乳化剂吐温-85、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH(Cremophor-RH)、吐温-80中的溶解度为627.2±24.3μg·m L-1、693.3±20.6μg·m L-1、878.7±8.56μg·m L-1;在助乳化剂聚乙二醇-400(PEG-400)、1,2-丙二醇、二乙二醇单乙醚(Transcutol P)中的溶解度分别为965.4±0.37μg·m L-1、858.0±0.91μg·m L-1、2869.0±0.37μg·m L-1。盐酸雷洛昔芬自微乳剂组成:盐酸雷诺昔芬、乙酸乙酯、Cremophor-RH40、Transcutol P,优化的处方为盐酸雷洛昔芬5mg,乙酸乙酯0.15g,Cremophor-RH40 0.15g,Transcutol P 0.15g,平均粒径为8.99nm,分散系数为0.377。结论盐酸雷洛昔芬自微乳制备简单,性质稳定,质量易控,有良好的自乳化能力。

RP-HPLC法测定盐酸雷洛昔芬的含量

目的 建立测定盐酸雷洛昔芬含量的RP-HPLC方法。方法:色谱柱为Nova-Pak C_(18)(150×3.9mm,4μm),流动相为乙腈:0.05mol/L醋酸铵缓冲液(pH4.0±0.1)(43:57),流速1.0 ml/min,检测波长为289nm,采用外标法,并将样品测定结果与非水滴定法进行比较。结果 盐酸雷洛昔芬在5～50μg/ml浓度范围内呈良好的线性关系(r=0.9999),平均回收率(n=9)为(100.35±0.15)％;样品含量测定结果与非水滴定法基本一致。结论 方法简便、准确、精密度好,可用于盐酸雷洛昔芬的质量控制。

预防骨质疏松症药物盐酸雷洛昔芬的合成

[目的 ]探讨预防骨质疏松症药物盐酸雷洛昔芬的合成路线及工艺。 [方法 ]参考文献报道的合成路线 ,以氯乙醇、哌啶、苯甲醚等为原料 ,经 12步反应制得目的物。 [结果 ]每步反应均经改进 ,总收率达 4 99% ,所得产品的熔点、元素分析、IR、1HNMR、13 CNMR、MS等数据与文献报道一致。 [结论 ]该合成路线工艺简便 ,原料易得 。

右归饮联合盐酸雷洛昔芬对骨质疏松症小鼠骨形成、骨密度影响的研究

目的:探究右归饮联合盐酸雷洛昔芬对骨质疏松症小鼠骨形成、骨密度的影响。方法:选取40只C57BL/6品系雌性小鼠,切除卵巢构建骨质疏松症模型,饲养12周,分为假手术组、模型组、雷洛昔芬组及联合组。其中假手术组和模型组均用0.5 mL0.9%氯化钠溶液灌胃,雷洛昔芬组用5 mg/kg盐酸雷洛昔芬治疗,联合组用0.2 m L右归饮+5 mg/kg盐酸雷洛昔芬治疗。连续给药6周后眼球取血,检测血清骨钙素(Osteocalcin,OC)、I型胶原氨基端延长肽(Procollagen I N-terminal Propeptide,PINP)、碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartrate-resistant acid phosphatase,TRACP)等骨代谢指标水平。处死小鼠,测定骨密度,Micro-CT检测骨体积分数(Bone volume/total volume,BV/TV)、骨表面积/骨体积(Bone surface/bone volum,BS/BV)、骨小梁分离度(Trabecular separation/spacing,Tb.Sp)、骨小梁平均厚度(Trabecular thickness,Tb.Th)等骨组织形态指标。胫骨组织HE染色,观察骨组织形态损伤情况。结果:与假手术组比较,模型组小鼠骨密度、BV/TV、Tb.Th、PINP降低,差异均有统计学意义(P <0.05),BS/BV、Tb.Sp、OC、ALP、TRACP升高,差异均有统计学意义(P <0.05);与模型组比较,雷洛昔芬组、联合组骨密度、BV/TV、Tb.Th、PINP升高,差异均有统计学意义(P <0.05),BS/BV、Tb.Sp、OC、ALP、TRACP降低,差异均有统计学意义(P <0.05);与雷洛昔芬组比较,联合组骨密度、BV/TV、Tb.Th、PINP升高,差异均有统计学意义(P <0.05),BS/BV、Tb.Sp、OC、ALP、TRACP降低,差异均有统计学意义(P <0.05)。结论:右归饮联合盐酸雷洛昔芬治疗骨质疏松症比单用盐酸雷洛昔芬能更显著地抑制骨丢失,改善骨代谢,促进骨形成,达到增加骨密度的治疗效果。

SFC-MS/MS法测定大鼠血浆中雷洛昔芬的浓度

目的建立一种超临界流体色谱串联质谱法测定大鼠血浆中雷洛昔芬的质量浓度。方法采用沉淀蛋白法对血浆样品进行预处理;以大豆苷元作为内标,色谱柱为ACQUITY UPC2TM BEH柱(100 mm×3 mm,1.7μm),采用梯度洗脱方式,流动相:A为CO2(纯度体积分数≥99.99%),B为甲醇溶液(含8 mmol·L-1醋酸铵和体积分数为3%的水溶液);质谱:采用电喷雾离子源,正离子方式检测,多反应监测扫描。结果血浆中雷洛昔芬在2.00~2000μg·L-1内线性关系良好(r=0.9986),定量下限为2.00μg·L-1,日内、日间精密度(RSD)在3.8%~10.8%内,准确度(RE)在-0.3%~11.1%内,提取回收率在73.8%~78.3%内,基质效应在91.7%~99.3%内。结论该方法符合生物样品的测定要求,可用于大鼠血浆中雷洛昔芬质量浓度的测定,为探讨盐酸雷洛昔芬片及盐酸雷洛昔芬磷脂复合物在大鼠体内的药动学行为提供方法依据。

HPLC法测定盐酸雷洛昔芬片的含量和有关物质

目的：建立测定盐酸雷洛昔芬片的含量和有关物质的HPLC法。方法采用C18色谱柱，以0．05mol·L-1的醋酸铵缓冲液（pH4．0）-乙腈（63∶37）为流动相，检测波长287nm。结果采用该法测定了盐酸雷洛昔芬片的含量及有关物质，样品进样量与峰面积呈良好的线性关系，线性范围为21～106μg·mL-1（r＝0．9997），RSD＝0．15％。结论经方法学验证表明，用同一HPLC法测定盐酸雷洛昔芬片的含量和有关物质可行、简便、灵敏、准确。

甲状旁腺素1-34对骨质疏松大鼠治疗作用的实验研究

目的探讨甲状旁腺素134(hPTH134)对骨质疏松的治疗作用以及与血钙、磷、维生素D代谢和生长因子的关系。方法用摘除大鼠双侧卵巢的方式制备骨质疏松模型(OVX),实验动物分为4个组:模型对照组(OVX组,摘除大鼠双侧卵巢不作任何处理);hPTH134治疗组(PTH组,摘除大鼠双侧卵巢12w后用hPTH134治疗8w);盐酸雷洛昔芬治疗组(摘除大鼠双侧卵巢12w后用雷洛昔芬治疗8w);假手术组(Sham组,仅切除卵巢周围的脂肪组织约3g,术后12w纳入实验)。应用HOLOGIC第4代双能X线4500W骨密度仪测大鼠腰椎、股骨上段骨密度值(BMD);以骨形态计量学测股骨骨小梁面积、矿化沉积率;用ELISA法测定血清IGF1水平和血清25OHVitD浓度以及血淋巴细胞VitD受体(VDR)含量。结果hPTH134治疗组、盐酸雷洛昔芬治疗组均较OVX组腰椎、股骨上段骨密度增高,组间比较差异有显著性(P<0.01)。hPTH134治疗组较盐酸雷洛昔芬治疗组股骨上段骨密度增高,两组之间差异有显著性(P<0.01)。hPTH134治疗组骨小梁面积明显增加、矿化沉积率增高。hPTH134治疗组、盐酸雷洛昔芬治疗组血清IGF1浓度值、血清25OHVitD浓度值升高,与OVX组比较差异有显著性(P<0.01)。各组血淋巴细胞VDR含量无明显变化,与OVX组比较差异无显著性(P>0.05)。结论hPTH134能够预防腰椎、股骨上段骨密度丢失,使骨小梁面积明显增加、矿化沉积率增高并且血清IGF1及血清25OHVitD浓度值升高,但对VDR含量无明显作用。

基于网络药理学探讨盐酸雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松症的作用机制

目的:运用网络药理学研究盐酸雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松症潜在的作用靶点和作用机制。方法:通过GeneCards数据库收集盐酸雷洛昔芬与绝经后骨质疏松症的靶点,共同靶点的交集通过Venny 2.1工具获得,采用STRING数据库构建共同靶点的PPI(Protein-Protein Interation,PPI),使用可视化软件Cytoscape 3.9.1的McCreight算法(MCC)对PPI进行分析,筛选出排名前10的中枢基因(Hub genes),通过DAVID生物信息学资源数据库进行GO生物功能、KEGG通路富集分析。结果:筛选出药物与疾病有168个共同靶点;关键靶点涉及STAT3、SRC、MAPK1、ESR1、JUN、PIK3R1、FOS、SP1、MAPK14和MYC等。盐酸雷洛昔芬可能通过调节STAT3、SRC、MAPK1、ESR1和JUN等关键基因,内分泌抵抗通路、糖尿病并发症晚期糖基化终末产物受体(AGE-RAGE)信号通路、脂质与动脉粥样硬化通路、与磷脂酰肌醇相关的PI3K-Akt信号通路等治疗绝经后骨质疏松症。结论:本文预测了盐酸雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松症的作用靶点和信号通路,可为下一步实验研究和研究方向奠定基础。

盐酸雷洛昔芬自微乳在小鼠体内的组织分布

目的研究灌胃给予盐酸雷洛昔芬自微乳后小鼠体内的组织分布情况。方法分别按照100 mg/kg灌胃给予盐酸雷洛昔芬自微乳与市售片剂,采用HPLC法测定小鼠各组织(心、肝、脾、肺、肾)中盐酸雷洛昔芬的浓度,用DAS 2.0药动学软件计算比较自微乳和市售片剂的组织分布特点;用靶向效率、相对摄取率和相对靶向效率3个指标评价盐酸雷洛昔芬自微乳的靶向性。结果与市售片剂相比,自微乳在各组织均有不同程度增加,其中在体内药物浓度分布趋势为肝>肾>肺>脾>心,肾的相对摄取率为7.36,相对靶向效率为3.12。结论与市售片剂相比,盐酸雷洛昔芬制成自微乳后,体内组织分布广泛,对肾的靶向性最强。

盐酸雷洛昔芬固体脂质纳米粒的制备与体内药动学研究

目的制备盐酸雷洛昔芬固体脂质纳米粒(raloxifene hydrochloride solid lipid nanoparticles,RLX-SLNs),并研究其在大鼠体内的药动学。方法采用热熔乳化-高压均质法制备RLX-SLNs,通过测定包封率、粒径分布、Zeta电位、微观形态并用差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)对其进行表征;考察了RLX-SLNs的体外释药特性和稀释稳定性;比较了RLX混悬剂与RLX-SLNs经大鼠口服给药后的体内药动学。结果制备的RLX-SLNs外观呈乳白色溶液状,包封率为97.8%±1.6%,粒径为(194.5±8.5)nm,多聚分散指数(polydispersity index,PDI)为0.183±0.08,Zeta电位为(-34.3±1.5)mV;在透射电镜下观察到RLX-SLNs呈球状分布,无聚集;DSC测定结果显示RLX-SLNs中的药物吸热峰消失;RLX-SLNs在4种释放介质中均表现为双相释药特征;大鼠口服RLX-SLNs后,其药物达峰质量浓度和口服生物利用度均显著高于RLX混悬剂。结论将盐酸雷洛昔芬制备成固体脂质纳米粒,制备工艺可控,生物利用度显著提高,为盐酸雷洛昔芬的二次开发奠定了实验基础。