人类甲状腺乳头状癌中ret癌基因活化的研究

目的 观察人类甲状腺乳头状癌中ret癌基因的活化。方法 应用RT -PCR技术研究甲状腺乳头状癌新鲜组织中ret癌基因活化形式PTC基因的表达。结果 2 5例甲状腺乳头状癌中有 6例(2 4 % )PTC基因表达阳性 ,主要分布于Ⅱ级以上肿瘤中 ;而甲状腺滤泡型癌、甲状腺腺瘤和正常甲状腺组织中PTC均为阴性。结论 PTC基因是ret癌基因新的活化形式 ,ret癌基因的活化仅限于甲状腺乳头状癌类型中 ,可能是乳头状癌的特殊遗传事件 ,因此检测PTC基因可作为人类甲状腺乳头状癌鉴别诊断和判断其生物学行为的有效参考指标。

多发性内分泌腺瘤病2A家系的RET原癌基因突变研究

目的 检测一个多发性内分泌腺瘤病2A(MEN 2A)型家系的RET原癌基因突变情况。方法 提取16名家系成员外周血基因组DNA,对RET原癌基因第11外显子进行聚合酶链反应(PCR),PCR产物进行直接基因测序。结果 家系中1例病理确诊嗜铬细胞瘤的患者存在RET原癌基因第11外显子634密码子错义突变;另外筛查出2名家系成员为该突变基因携带者,其中1例经B超发现甲状腺结节性病灶伴血清降钙素升高。结论 MEN 2A的诊断达到了基因水平,对家系基因筛查可以早期诊断该疾病。

一个RET原癌基因Met918Thr突变的多发性内分泌腺瘤病Ⅱb家系报道

目的 检测一个多发性内分泌腺瘤病 (MEN)Ⅱb家系的RET原癌基因突变。方法 提取患者及其父母的外周血基因组DNA ,对RET原癌基因第 16外显子进行聚合酶链反应 (PCR) ,将PCR扩增产物进行直接基因测序和限制性内切酶分析。结果 检测到患者RET原癌基因第 16外显子 918密码子存在ATG(Met) /ACG(Thr)点突变 ,而在患者父母中未检测到该突变。结论 通过对MENⅡb患者及其父母的基因筛查发现 ,该患者点突变是杂合子错义突变。

甲状腺癌中ret/ptc癌基因表达的研究

目的探讨ret原癌基因活化形式ret/ptc癌基因在甲状腺癌发病机制中的作用和判断其生物学行为。方法应用RTnPCR方法检测了37例甲状腺癌ret/ptc癌基因的表达,包括乳头状癌为26例,滤泡癌8例,髓样癌2例,未分化癌1例。结果26例甲状腺乳状癌中有11例表达为阳性,阳性率为42.3%,8例滤泡癌、2例髓样癌和1例未分化癌均表达为阴性。组织学观察显示,ret/ptc阳性组病例多伴有淋巴细胞浸润(63.6%),显著高于阴性组病例(20.0%,P<0.05),临床病理资料显示,患者发病年龄平均为28.9岁,显著低于阴性组病例的45.9岁(P<0.05),而与患者性别,肿瘤大小,淋巴结转移无显著相关性,随访结果表明在复发病例中无ret/ptc阳性表达病例。结论我们认为ret原癌基因的活化与甲状腺乳头状癌的发生有关,具有ret/ptc癌基因阳性表达的患者一般发病年龄较小,肿瘤恶性程度不高,患者预后相对较好,可作为临床上诊断及判断其生物学行为的参考指标。

MEN Ⅱ A综合征家系的RET原癌基因突变及其临床意义

目的筛查1个MEN-ⅡA综合征家系的RET原癌基因突变位点,用于指导临床。方法对1个MEN-ⅡA综合征家系的5个成员外周血提取DNA,采用聚合酶链反应和DNA直接测序方法进行RET基因热点突变的第10、11外显子检测,并讨论MEN-ⅡA家系基因突变早期检测对预防性选择外科治疗的指导意义。结果第11外显子634密码子存在TGC→CGC突变,编码的氨基酸由Cys(半胱氨酸)变为Arg(精氨酸)。结论MEN-ⅡA综合征的早期基因诊断意义较大。

RET原癌基因与分化性甲状腺癌关系的研究进展

目的 探讨RET原癌基因与分化性甲状腺癌关系的研究进展。方法 采用文献回顾的方法 ,对RET基因及编码产物的结构 ,参与的细胞内信号转导 ,以及RET基因与分化性甲状腺癌的关系的研究进展加以综述。结果 RET基因编码酪氨酸激酶受体 ,参与细胞内信号转导 ,RET原癌基因重排是乳头状甲状腺癌中常见的遗传学事件。结论 RET基因与分化性甲状腺癌的发生、发展密切相关 ,是该类肿瘤治疗的一个新靶点。

靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药--赛哌替尼(selpercatinib)

RET基因是一种在转染过程中发生重排或融合的原癌基因。RET原癌基因的异常突变涉及多种类型肿瘤的驱动因子:激活下游信号通道STAT/PLCγ,促进细胞的存活、迁移和生长。RET基因是钙黏蛋白超家族成员之一,编码一种受体酪氨酸激酶,作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号,此基因在神经嵴发育起重要作用,并且因细胞遗传学的重排,在体内外均产生致癌性的激活。RET基因突变与肿瘤的关系密切,可导致产生多种实体瘤,此前并没有专门针对RET基因异常的靶向药物。首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药selpercatinib(赛哌替尼),代号LOXO-292由美国礼来(Eli Lilly and Company)制药集团公司的全资子公司Loxo肿瘤学生物制药公司研发,是高选择性受体酪氨酸激酶RET基因在转染过程中发生重排或融合的抑制药,用于治疗多种实体瘤,包括非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌。异常激活的RET可在多种癌症中充当致癌基因。保留激酶结构域的RET融合蛋白是NSCLC和甲状腺乳头状癌的驱动因子,激活的RET突变与多发性内分泌肿瘤2型和散发性甲状腺髓样癌(MTC)的不同表型相关。2013年7月,Loxo制药公司与被美国辉瑞制药公司收购的美国Array生物制药公司签订多项许可和合作协议。该协议涉及赛哌替尼有关的知识产权,开发用于共同商定的肿瘤学目标的小分子药物。Loxo公司将资助Array公司进行临床前研究,负责靶标的选择和临床试验。Array将获得里程碑付款、特许权使用费和Loxo公司的股份,并将赛哌替尼开发为被批准用于治疗具有RET基因突变或融合的NSCLC、甲状腺癌和中枢神经系统(CNS)RET甲状腺髓样癌。礼来公司分别于2019年9月10日和2019年10月2日在国际肺癌研究协会(IASLC)主办的第20届世界肺癌大会(WCLC)和2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,公布赛哌替尼胶囊I/II期临床研究结果,治疗RET融合阳性NSCLC。未经化疗及未经治疗的RET融合阳性NSCLC患者客观缓解率(ORR)分别为68%和85%。CNS的ORR达91%。缓解率具有持久性,安全性良好,治疗相关不良事件的停药率为1.7%。对首批55例入组RET突变MTC和RET融合阳性甲状腺癌患者,曾接受过卡博替尼(cabozantinib)和(或)凡德他尼(vandetanib)治疗后复发的患者,再接受赛哌替尼胶囊治疗,ORR为56%。无论患者先前是否接受多激酶抑制药,ORR都有相似性。赛哌替尼胶囊治疗的血清肿瘤学标志物降钙素生化应答率(BRR)为91%,癌胚抗原的BRR为64%。2020年1月29日,美国Loxo生物制药公司根据代号为LIBRETTO-001的Ⅰ/Ⅱ期试验数据,对RET基因变异的NSCLC和甲状腺癌所产生的有效性和安全性,向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市(NDA)申请,FDA已接受赛哌替尼胶囊用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌的NDA,并授予突破性治疗药物的称号及罕用药地位,给予优先审评的待遇,FDA还计划在2020年第三季度确定《处方药使用者费用法案》(PDUFA)实施的日期。2020年5月8日FDA正式批准赛哌替尼胶囊上市,商品名为Retevmo,用于治疗3种肿瘤:NSCLC、甲状腺髓样癌和其他类型的甲状腺癌患者,这些患者肿瘤受体酪氨酸激酶的RET基因在转染过程中发生重排或融合所激发的驱动致癌因子引起恶性肿瘤。赛哌替尼是FDA第一次批准全球首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药。该文对赛哌替尼胶囊的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

RET原癌基因在甲状腺结节细针穿刺标本中的表达

目的探讨RET原癌基因在甲状腺结节细针穿刺标本中的表达及其对良恶性诊断的意义。方法选择我院普外科拟行手术切除甲状腺结节的住院患者65例,术前行甲状腺结节细针穿刺(FNA),细针穿刺涂片做RET免疫组化染色。以手术切除的甲状腺结节组织标本的病理诊断做为黄金标准,评价RET原癌基因在甲状腺结节良恶性诊断中的意义。结果依据术后病理诊断,良性甲状腺结节30例,恶性甲状腺结节35例(甲状腺乳头状癌28例,甲状腺滤泡状腺癌7例)。RET在甲状腺恶性结节FNA样本中的阳性率高于甲状腺良性结节中的阳性率(82.35%VS 10%,χ2=34.31,P<0.05),与普通甲状腺FNA相比,结合RET特殊染色可提高结节良恶性诊断的敏感度和特异度(82.86%VS 65.71%;90%VS 86.67%)。结论 RET在甲状腺恶性结节的阳性率高于甲状腺良性结节,FNA结合RET特殊染色可提高术前甲状腺结节良恶性诊断的敏感度和特异度。

RET原癌基因与甲状腺乳头状癌的研究进展

RET(rearranged during transfection)原癌基因重排及突变与甲状腺乳头状癌(PTC)密切相关,它在调节细胞增殖、迁移、分化过程中具有重要意义。RET原癌基因及其编码蛋白的结构已经明确,此基因可介导多条信号转导通路。研究发现,RET/PTC重排与甲状腺的放射暴露、促炎性反应以及肿瘤的预后有关。针对此靶基因,目前有多种基因治疗方法正在研究过程中,并有望成为肿瘤治疗的新的突破口。

RET原癌基因突变致甲状腺髓样癌一个家系的研究

目的:研究1个家系中甲状腺髓样癌(medullarythyroidcarcinoma,MTC)的发病与RET原癌基因突变的关系。方法:提取6名家系成员外周血DNA,采用聚合酶链反应(PCR)及直接DNA测序技术对先证者标本PCR产物中的RET原癌基因第10号和11号外显子,以及另5名家系成员标本的RET原癌基因11号外显子进行分子检测。结果:在2例MTC患者的外周血DNA中检测到RET原癌基因11号外显子634位密码子的点突变,即634TGC(Cys)→CGC(Arg),且该突变为杂合子突变。另4名表型正常的家系成员外周血DNA标本未发现上述突变。结论:RET原癌基因11号外显子634密码子点突变是该家系遗传性MTC发病的分子基础。基因检测不仅为Ⅱ型多发性内分泌腺瘤(MENⅡ)各亚型的早期诊断提供了遗传学依据,并且有助于预测家系成员患病的危险性。

甲状腺乳头状癌Ret基因的检测

目的研究分析Ret原癌基因(Retproto-oncogene)在甲状腺乳头状癌表达状态及其临床价值。方法回顾性分析93例初治甲状腺乳头状癌行甲状腺癌联合根治术的有完整随访资料的患者临床、组织病理和免疫组织化学染色资料,与同期收治的31例甲状腺良性病变相比较。对常规HE染色证实上述病变的石蜡包埋组织行Ret免疫组织化学染色。结果93例甲状腺乳头状癌中,45例(48.4%)Ret基因阳性表达,31例甲状腺良性病变中,8例(25.8%)阳性表达。Ret基因在甲状腺乳头状癌和良性病变中的阳性表达率存在统计学差异。Ret基因表达与甲状腺乳头状癌的局部侵犯及颈淋巴结转移有明显相关性(P<0.05)。结论Ret基因表达状态对甲状腺良恶性病变的鉴别有一定的提示作用,可能对预测甲状腺乳头状癌的发展及颈淋巴结转移的危险性有参考价值。

罕见RET原癌基因Y606C突变所致家族性甲状腺髓样癌家系临床特点分析

目的：分析讨论RET原癌基因Y606C这一罕见突变所致家族性甲状腺髓样癌（familial medullary thyroid carcinoma, FMTC）的临床生物学特点。方法：对先期确诊的1个携带RET原癌基因Y606C种系突变的FMTC家系成员进行RET基因种系突变筛查，同时行血清降钙素、甲状旁腺素、颈腹部超声等相关，临床检查，对患病成员和携带者给予临床干预，并总结分析上述病例临床生物学特点。结果：包括先证者在内，该家系中10例参与基因筛查，发现6例携带RET基因第10外显子Y606C突变。其中3例确诊为FMTC患者（含先证者），均为女性，平均发病年龄50．0（47～53）岁。发病成员临床均表现为甲状腺肿物伴降钙素升高，未发现甲状旁腺和肾上腺病变。2例行全甲状腺切除术，1例行患侧腺叶切除术。术后病理均确诊为甲状腺髓样癌，其中2例病理分期均属早期，术后随访期间均达生化治愈。家系中另有3例为突变携带者，平均年龄33．0（15～55）岁。其中2例颈部超声均提示甲状腺肿物（考虑良性），另1例颈部超声未见异常。除1例拒绝降钙素检测外，其余2例血清降钙素均正常范围，建议定期复查。结论：RET原癌基因Y606C突变可以导致FMTC发病，家系成员发病平均年龄较大，肿瘤分期较早，生化治愈率高，预后较好；家系成员基因检测结合颈部超声和降钙素检查有利于甲状腺髓样癌的早期诊断；对于无症状Y606C突变携带者，应根据其降钙素水平及颈部超声检查情况实施个体化临床处置。

原癌基因RET与MEN2、MTC研究进展

RET基因突变为遗传性甲状腺髓样癌、Ⅱ型多发性内分泌肿瘤的致癌基因。基因型与临床表型之间的关系研究颇多。以RET基因作为治疗靶点设计的分子制剂成为临床治疗该类基因突变所致肿瘤性疾病的策略。综述RET基因型检测用于临床表型、特点的预测及对处理方式的指导,包括预防性手术、基因治疗、分子靶向药物应用的进展。

RET原癌基因c.1901G>A突变遗传性甲状腺髓样癌1例报道

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）发病率低,占甲状腺恶性肿瘤1%~2%^（[1]）。MTC分为散发型和遗传型,遗传型为常染色体显性遗传,发病与RET原癌基因突变密切相关^（[2]）。现报道1例家族性髓样癌,分析其临床病理特征、诊断与鉴别诊断、RET基因检测结果及治疗与预后并复习相关文献。

甲状腺髓样癌外科处理与基因筛查原则探讨

目的:分析不同类型甲状腺髓样癌手术治疗结果,探讨甲状腺髓样癌原发灶个体化治疗的最佳术式及基因筛查作用。方法:回顾分析我院1992年1月-2005年1月收治的91例甲状腺髓样癌患者手术治疗结果,统计不同类型患者甲状腺叶发病情况,对部分遗传型甲状腺髓样癌家系进行基因筛查。结果:91例甲状腺髓样癌患者中遗传型10例,其中6例初始病变为双侧,4例初始病变为单侧患者手术治疗后随访已有3例对侧腺叶发现癌瘤,遗传型甲状腺髓样癌双侧腺叶受累比例高达90%。散发型甲状腺髓样癌患者81例,其中初始病变累及双侧腺叶者11例,余70例初始病变为单侧的散发型甲状腺髓样癌患者,术后随访4例患者对侧腺叶发现癌瘤,散发型甲状腺髓样癌患者双侧腺叶受累比例为18.5%。行基因筛查检测出RET突变基因携带者3人。结论:遗传型甲状腺髓样癌家系成员应行基因筛查,遗传型甲状腺髓样癌患者和双侧发病的散发型甲状腺髓样癌患者应行全甲状腺切除术,对无明确家族史、术前影像学检查考虑单侧病变的患者可行单侧腺叶加峡叶切除术。

Ret: 一种受体酪氨酸激酶及其基因突变与疾病

ＲＥＴ是一个在转化中发生重排的原癌基因，且因此行为而得名．它编码细胞膜受体酪氨酸激酶，初步研究表明它介导的信号转导途径较为独特．ＲＥＴ基因突变与人类４种癌症的发生相关：甲状腺乳头状腺癌存在ＲＥＴ基因与其他基因多种重排；多发性内分泌腺瘤２型，家族遗传甲状腺髓样癌等存在７个位点点突变；先天巨结肠疾病与ＲＥＴ基因缺失相关．因此近年来备受关注．对Ｒｅｔ蛋白的结构功能，ＲＥＴ基因突变对Ｒｅｔ蛋白功能的影响及与人类相关疾病的关系作一综述．

CEA异常升高首诊的遗传性甲状腺髓样癌家系的临床诊治和基因突变分析

临床工作中,患者因血清癌胚抗原(CEA)水平异常升高首次就诊时,在常规检查未见肿瘤征象时,容易漏诊甲状腺髓样癌。PET/CT(正电子发射断层显像/计算机体层扫描)可以为早期定位病灶提供线索。陆军军医大学大坪医院&野战外科研究所收治1例因血清CEA水平异常升高首次就诊的患者,首先对其胃肠道肿瘤行系统检查未见肿瘤征象,进一步行PET/CT检查发现甲状腺占位病变。术后病理证实为甲状腺髓样癌。进一步行RET原癌基因检测提示:p.Cys634Tyr杂合子突变,家系内两名成员携带该基因突变。同时检查发现合并甲状旁腺增生和肾上腺增生。家系患者临床表现可能符合家族遗传性甲状腺髓样癌或多发性内分泌肿瘤2A型。

两个多发性内分泌腺瘤病2A型家系RET基因突变研究

目的总结2个多发性内分泌腺瘤病2A(MEN2A)型家系的临床特点,及MEN2A家系RET基因突变类型。方法对2个MEN2A家系进行临床调查,分析其临床特点。提取2个家系成员外周血基因组DNA,扩增先证者RET原癌基因的外显子10、11,13-16,并行Sanger测序,测得突变所在的外显子后,将其亲属相应外显子的扩增产物进行测序。结果家系1的先证者及其哥哥的10q 11.2外显子11(密码子634)RET原癌基因发生点突变:Cys643Trp。家系2的先证者其兄长存在10q 11.2外显子11(密码子634)RET原癌基因发生点突变:Cys643Arg,筛查出1个家系成员为基因突变携带者。结论 RET原癌基因第11外显子Cys643Trp杂合突变及Cys634Arg杂合突变,均为MEN2A的致病基因,此2个家系患者虽然突变类型不同,但两家系患者在起病方式、发病年龄及临床表现均相似。基因检测是诊断MEN2A的有效方法。