治疗慢性阻塞性肺疾病新药——雷芬那辛(revefenacin)

雷芬那辛(revefenacin)是长效毒蕈碱拮抗药(LAMA),通过吸入溶液喷雾给药,改善肺功能,减少慢性阻塞性肺疾病(COPD)的临床症状,并预防疾病的进一步恶化,用于COPD患者的维持治疗。雷芬那辛由爱尔兰Theravance生物制药公司首先研制,2004年英国葛兰素史克(GSK)制药集团公司获得该产品在全球开发许可权,2009年2月GSK公司因专有的吸入器装置的不相容性,将许可权归还Theravance生物制药公司,2015年1月,Theravance生物制药公司与美国Mylan制药公司联合开发雷芬那辛,2017年11月13日向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请,于2018年11月9日获准上市,制剂的商品名为Yupelri~?。该文对雷芬那辛的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

FDA批准治疗慢性阻塞性肺疾病药物Revefenacin上市

美国FDA于2018年11月9日批准治疗先锋(Theravance)公司的Revefenacin(商品名:Yupelri)吸入溶液上市,用于慢性阻塞性肺疾病患者的维持治疗。本药为长效毒蕈碱拮抗药,常被称为抗胆碱能药物,对毒蕈碱受体M1-M5有相似的亲和力。本药在呼吸道通过抑制平滑肌M3受体使支气管扩张而发挥药理作用。吸入本药后的支气管扩张作用主要为位点特异性作用。本药最常见的不良反应包括咳嗽、鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛和背痛。

新型长效毒蕈碱拮抗剂revefenacin

revefenacin(商品名Yupelri■,曾用名TD-4208)是一种新型长效毒蕈碱拮抗剂,用于慢性阻塞性肺疾病患者的维持治疗,2018年11月9日由FDA批准上市,每日一次雾化治疗,方便有效地缓解症状。本文对revefenacin的作用机制、药效学、药动学、药物相互作用、临床评价和安全性进行综述。

雷芬那辛合成工艺优化

探究雷芬那辛合成新工艺.以4-羟基哌啶盐酸盐为原料,经过亲核取代反应生成4-氯甲酸哌啶盐酸盐,然后与邻氨基联苯经过亲核取代反应生成哌啶-4-基[1,1′-联苯]-2-氨基甲酸酯,再与2-氯-N-甲基-1-胺盐酸盐反应生成1-(2-甲基氨基)乙基)哌啶-4-基[1,1′-联苯]-2-基氨基甲酸酯,最后经过缩合反应生成雷芬那辛.实验结果表明:合成REV-1的最佳反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮,合成REV-2的最佳碱为碳酸钾,合成REV-3的最佳反应温度为80℃,合成REV-4的最佳缩合剂为EDCI/HOBT.所得产品纯度为99.6%,总收率为59.5%,雷芬那辛及中间体经过核磁表征,结构正确.该合成工艺的条件温和、合成率较高,对环境污染较小,是合成雷芬那辛的新选择.

Revefenacin(Yupelri)

Revefenacin由Theravance公司和Mylan公司联合开发,于2018年11月9日经美国FDA批准上市,商品名为Yupelri。Revefenacin是一种长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA),对于慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者有很好的治疗效果,是美国第一个也是唯一一个被FDA批准用于治疗COPD的雾化支气管扩张剂。

雷芬那辛治疗慢性阻塞性肺疾病的有效性及安全性Meta分析

背景雷芬那辛是第一个仅需一天给药一次的用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者维持治疗的抗毒蕈碱类药物,国内尚未见其治疗COPD的系统评价。目的系统评价雷芬那辛治疗COPD的疗效与安全性,为COPD的药物治疗提供选择依据。方法计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库、Pub Med、EMBase、The Cochrane Library和Clinical Trials.gov等数据库,收集雷芬那辛相关临床研究,检索时限从建库至2019年5月。根据制定的纳入标准、排除标准对收集的文献进行严格筛选,记录第一作者、发表时间、NCT编号、国家地区、干预措施、样本例数、性别、年龄、种族、疗程、疗效指标[第1秒用力呼气量谷值(trough FEV1)、第1秒用力呼气量峰值(peak FEV1)、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)应答率]及安全性指标(严重不良反应、常见不良反应)。采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具对纳入的研究进行质量评价,使用Rev Man 5.3软件对疗效和安全性指标进行Meta分析。结果本研究共纳入6项符合纳入标准的随机对照研究,合计样本量2175例,文献质量总体较高。Meta分析结果显示:雷芬那辛组改善trough FEV1效果优于安慰剂组[MD=146.78,95%CI(133.52,160.05),P<0.00001],peak FEV1[MD=129.50,95%CI(115.69,143.31),P<0.00001]、SGRQ应答率低于安慰剂组[OR=1.60,95%CI(1.29,1.98),P<0.0001]。雷芬那辛组严重不良反应[OR=0.93,95%CI(0.44,1.94),P=0.84]、上呼吸道感染[OR=1.42,95%CI(0.72,2.82),P=0.31]、头痛[OR=0.88,95%CI(0.49,1.58),P=0.66]、咳嗽[OR=1.06,95%CI(0.62,1.82),P=0.82]发生率与安慰剂组比较,差异均无统计学意义。雷芬那辛组呼吸困难发生率高于安慰剂组[OR=0.54,95%CI(0.33,0.87),P=0.01]。结论雷芬那辛治疗COPD疗效确切,安全性较好。

雷芬那辛的合成工艺研究

以联苯-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯(SM-1)为起始物料,经亲核取代、脱苄基、和4-甲酰基苯甲酸脱水反应生成酰胺中间体,最后和哌啶-4-甲酰胺脱水反应先形成希夫氏碱再经三乙酰氧基硼氢化钠还原制备雷芬那辛。通过对反应条件的控制及纯化,所得产品纯度为99.5%,总收率为45.7%,目标产物的化学结构经质谱和核磁共振确证。该工艺反应条件温和、操作简便,为雷芬那辛的合成提供了一种新选择。

雷芬那辛治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效观察

目的 观察雷芬那辛治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的疗效。方法 纳入2020年6月—2021年10月90例COPD稳定期患者,采用随机数字表法分为观察组、对照组,各45例。对照组予以噻托嗅铵吸入剂(18μg/次,1次/d),观察组予以雷芬那辛(175μg/次,1次/d),二组均进行12周的治疗和观察。比较二组治疗总有效率及治疗期间急性加重次数,治疗前、治疗12周后肺功能[用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)]、动脉血气[血氧张力(PaO_(2))、二氧化碳分压(PaCO_(2))、氧饱和度(SaO_(2))]、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分及运动耐力[6 min步行距离(6MWD)]及不良反应发生情况。结果 治疗12周后,观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05),治疗期间急性加重次数少于对照组(P<0.05);二组FVC、FEV1均较治疗前提高(P<0.05),且观察组高于对照组(P<0.05);二组PaO_(2)、SaO_(2)均较治疗前提高(P<0.05),且观察组高于对照组(P<0.05),PaCO_(2)均较治疗前降低(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05);二组SGRQ呼吸症状、疾病影响、活动受限评分均较治疗前降低(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05),6MWD均较治疗前提高(P<0.05),且观察组高于对照组(P<0.05);二组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 雷芬那辛治疗稳定期COPD疗效确切且安全性高。

不同剂量的雷芬那辛治疗中重度慢性阻塞性肺疾病稳定期有效性及安全性的meta分析

目的系统评价多种剂量(22,44,88,175,350,700μg)的雷芬那辛治疗中重度慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease,COPD)稳定期的疗效和安全性。方法计算机检索英文数据库Medline/PubMed、Cochrane图书馆、Embase、Web of Science以及维普网、中国知网、万方数据库。同时查阅ClinicalTrials.gov以获取还未发表的试验数据。收集雷芬那辛作为试验组,对照组为安慰剂的用于治疗中度或重度COPD稳定期的随机对照试验(randomizedcontrolled trials,RCTs),检索时间为从建库至2020年6月。符合纳入标准的临床研究行资料提取,Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险工具进行质量评价,RevMan 5.3统计软件行meta分析。结果共纳入5个RCTs,1927例患者。Meta分析结果显示,雷芬那辛组患者在FEV1改变值[总效应:MD=0.11,95%CI(0.09,0.13),P<0.00001;22μg:MD=0.05,95%CI(0.00,0.10),P=0.04;44μg:MD=0.05,95%CI(0.01,0.10),P=0.01;88μg:MD=0.12,95%CI(0.07,0.18),P<0.00001;175μg:MD=0.13,95%CI(0.11,0.16),P<0.00001;350μg:MD=0.1,95%CI(0.05,0.20),P=0.0007;700μg:MD=0.08,95%CI(0.03,0.13),P=0.002],和SGQR得分降低4个或者更多单位的患者比例[总效应:RR=1.29,95%CI(1.12,1.49),P=0.0004;88μg:RR=1.29,95%CI(1.06,1.58),P=0.01;175μg:RR=1.29,95%CI(1.06,1.58),P=0.01]方面均优于安慰剂组,差异有统计学意义。雷芬那辛组呼吸困难发生率显著性低于安慰剂组(P=0.005),背痛发生率则显著性高于安慰剂组(P=0.006);在88μg与175μg直接比较中,两者在总不良反应发生率、严重不良反应发生率以及某些其他常见不良反应(头痛、咳嗽、背痛、咽喉痛、呼吸困难、上呼吸道感染)与安慰剂相比差异均无显著性差异。结论雷芬那辛对中重度COPD稳定期患者显示出较好的疗效和耐受性,175μg与88μg相比,可能在治疗各方面无显著差异,88μg与175μg或许都能成为临床治疗中重度COPD稳定期的可选方案。

雷芬那辛的合成工艺优化

本研究对雷芬那辛(1)的合成工艺进行改进与优化。以异氰酸2-联苯酯(2)、N-甲基-N-羟乙基苄胺(5)和对氯甲基苯甲酸(7)为起始原料,依次经氯代和亲核取代反应,分别得到哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(4)、N-(2-氯乙基)-N-甲基苄胺盐酸盐(6)和4-[(4-氨甲酰基哌啶-1-基)甲基]苯甲酸(9)。再通过2步汇聚式路线,4和6先进行亲核取代反应,再脱苄基得到1-[2-(甲胺基)乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(10),最后,10与9反应得目标产物1。该工艺总收率60.6%(以2计),纯度99.9%。改进后的工艺生产成本降低,收率提高,同时避免产生多种杂质,所得中间体和产品纯度高、易提纯,已经过公斤级放大验证。