人类细胞色素P450s研究概况及其在新药安全性评价中的应用

人类细胞色素P45 0s(CYP45 0s)对许多内源、外源性化合物在体内的I相生物转化有重要作用。人类编码CYP45 0s的基因已基本明确 ,为 5 5个基因 ,2 9个假基因。目前欧美各国已经把CYP45 0s及其同工酶测定用于新药的筛选及安全性评价。本实验室建立了不同种属动物肝细胞色素P45 0s同工酶的测定方法 ,并选择来氟米特、重组人白细胞介素 11(rhIL 11)及重组人表皮生长因子 (rh EGF) ,检测其对不同动物CYP45 0s的影响。实验结果表明 :①来氟米特对Beagle犬肝微粒体蛋白含量、CYP45 0s总量、7 乙氧基试卤灵脱乙基酶 (CYP1A1)、香豆素 7 羟化酶 (CYP2A6 /CYP2A2 )、甲苯磺丁脲羟化酶 (CYP2C8/9)、氯唑沙宗羟化酶 (CYP2E1)的比活性均无明显影响。②大鼠皮下注射rhIL 11后 ,肝微粒体中CYP1A1及CYP2A2比活性明显低于对照组 ,而肝微粒体蛋白含量、CYP45 0总量及CYP2E1比活性无明显变化。③rh EGF对猕猴肝微粒体蛋白含量、CYP45 0s总量、CYP1A1、CYP2A6、CYP2C8/9、S (+) 美芬妥英羟化酶 (CYP2C19)、丁呋洛尔 1 羟化酶 (CYP2D6 )、CYP2E1比活性均无明显影响。本实验建立的犬、大鼠及猴肝CYP45 0s测定方法具有快速、简单、重复性好等特点 ,可广泛用于药物筛选及临床前安全性评价。除合成药物外 。