妇科恶性肿瘤放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)的中国专家共识(2023年版)

中性粒细胞减少症是妇科恶性肿瘤放化疗最常见的血液学毒性,可导致后续治疗延迟和剂量减少,并易引发中性粒细胞减少性发热及严重感染,影响患者预后。重视中性粒细胞减少症的危害,对其进行风险评估和规范性防治具有重要意义。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)作为重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)的长效制剂,可预防和治疗中性粒细胞减少症,临床使用便捷。为促进临床合理用药,本共识制定小组以循证证据为基础,评估其在妇科恶性肿瘤放化疗期间应用的有效性及安全性,明确预防与治疗的临床路径及给药方式,形成妇科恶性肿瘤放化疗期间应用PEG-rhG-CSF的中国专家共识。

rhG-CSF在血液肿瘤粒细胞减少症的临床应用分析

目的回顾性研究重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)在血液肿瘤因化疗引起的中性粒细胞减少症的疗程及影响因素。方法收集贵港市人民医院65例化疗后出现中性粒细胞减少症且应用rhG-CSF的血液肿瘤患者资料,将患者分为长疗程组(用药疗程>5 d)和短疗程组(用药疗程≤5 d),比较两组的性别、年龄、体重指数、基线中性粒细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量确定影响疗程长短的相关因素。结果rhG-CSF平均疗程为(12.80±7.79)d,长疗程组基线白细胞计数明显低于短疗程组(P<0.05),通过多因素分析年龄、基线白细胞计数确定为血液肿瘤合并粒细胞减少症患者应用rhG-CSF疗程的独立影响因素。结论血液肿瘤粒细胞减少症患者应用rhG-CSF平均疗程为(12.80±7.79)d,高龄、低基线白细胞计数的患者应用rhG-CSF的疗程要更长。

rhG-CSF治疗儿童ALL的药效学及药代动力学分析

目的探究重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的药效学及药代动力学特征。方法选择126例ALL患儿相关资料进行回顾性分析,所有患者均接受柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷(DAE)化疗,根据患者治疗期间是否应用rhG-CSF将患儿分为研究组38例和对照组88例,比较两组患者治疗疗效以及安全性,分析rhG-CSF药动力学情况。结果研究组患者疾病控制率、中性粒细胞绝对值(ANC)最低值高于对照组,粒细胞减少时间、粒细胞缺乏时间、粒缺伴发热时间低于对照组;研究组患者胃肠道感染、肺炎、败血症发生率低于对照组;研究组骨髓抑制不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。rhG-CSF血药质量浓度随着rhG-CSF注入时间先上升后下降,ANC水平低时,rhG-CSF清除速度缓慢,ANC上升至正常水平时,rhG-CSF清除速度上升;药代动力学参数药峰浓度、总清除率、消除半衰期、达峰时间、平均滞留时间中位数分别为356.24μg/L、3.13 mL/(h·kg)、15.24 h、48.00 h、79.53 h。结论儿童ALL采用rhG-CSF治疗疗效与安全性优异,药代动力学特点与中性粒细胞介导清除机制相符。

高低剂量Granocyte(rhG-CSF)治疗消化道癌化疗后白细胞减少症

目的 :化疗后白细胞减少时先给高剂量Granocyte,待白细胞正常用量减半并设对照组观察效果。 方法 :5 0例消化道癌患者化疗后白细胞降至 <3 0× 10 9/L。A组 ,每日皮下注射Granocyte 10 0 μg ,共 10日。B组 ,每日皮下注射高剂量Granocyte 2 5 0 μg ,3～ 5日后 ,当白细胞升至 >4 0× 10 9/L ,剂量减半 ,再用 5～ 7日 ,总用药 10日。结果 :观察 5 0例 ,男性 37例 ,女性 13例。计食管癌 9例 ,胃癌 35例 ,肠癌 6例。A组 37例 ,B组 13例 ,共 5 0例 ,总有效率 96 0 % (显效 73 0 % ,有效 2 1 6 % )。B组 10 0 0 % (显效 6 9 2 % ,有效 30 8% ) ,全组 3例 (6 % )有发热副反应。结论 :使用高低剂量Granocyte升白疗效好 ,效果稳定。

rhG-CSF对急性白血病化疗后中性粒细胞形态、功能、表型的影响

为了探讨急性白血病病人化疗后应用rhGCSF对中性粒细胞形态、功能及表型变化的影响,采用油镜下观察细胞形态,过氧化氢释放法、琼脂糖测定法、免疫荧光技术和流式细胞术检测中性粒细胞的吞噬、趋化及氧化代谢功能;采用免疫荧光技术和流式细胞分析检测中性粒细胞表型。结果表明:应用rhGCSF后,中性粒细胞胞浆内“中毒”颗粒数、空泡数和D¨ohle小体数增加;化疗后病人中性粒细胞吞噬、趋化及氧化代谢功能明显低于正常组,用rhGCSF后功能均增强,基本接近正常组甚至超出;用rhGCSF前中性粒细胞CD64、CD62L的表达明显高于正常对照组,用GCSF后CD64表达上调,CD62L表达显著下调;CD16、CD32、CD14和CD11b则无明显改变。结论:急性白血病病人化疗后应用rhGCSF可引起中性粒细胞形态、功能及表型出现变化,进一步增强机体的抗感染能力。

rhG-CSF对小鼠骨髓间充质干细胞的动员作用

为了研究rhG-CSF体内应用对小鼠骨髓间充质干细胞(MSC)的动员作用,将30只小鼠随机分为2组:rhG-CSF组和对照组,分别给予皮下注射rhG-CSF80μg/(kg.d)和等量生理盐水,连续5天,在最后1次注射后分别于6,12和168小时取小鼠骨髓和外周血,以1×106单个核细胞(MNC)接种于12孔培养板14天,对形成的成纤维细胞集落(CFU-F)进行计数,用胰蛋白酶消化后应用流式细胞术测定表面抗原并进行成脂,成骨诱导。结果表明:rhG-CSF组骨髓形成的CFU-F数均较对照组明显增加(p<0.01)。6小时取材较12小时,168小时取材形成的CFU-F数目多(p<0.01),12小时与168小时CFU-F差异无统计学意义。流式细胞术检测骨髓CFU-F显示CD34-、CD133-、CD90+、CD105+,骨髓CFU-F具有成脂、成骨分化的能力。rhG-CSF组6小时取材外周血具有类似骨髓的CFU-F,出现的频率为(0.50±0.11)×10-6,与对照组比较差异有显著性(p<0.05)。结论:rhG-CSF可使小鼠骨髓间充质干细胞增殖加速,但时间短暂,其高峰在rhG-CSF应用5天后的6小时内。rhG-CSF对小鼠间充质干细胞也有动员能力,但作用较弱。

恶性淋巴瘤患者化疗后应用rhG-CSF对中性粒细胞的影响

背景与目的:重组粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)是一种多肽因子,在功能上,可刺激造血干细胞及粒系祖细胞的分化和增殖,促进中性粒细胞的释放和提高粒细胞的趋化、吞噬及氧化代谢功能。本文选取恶性淋巴瘤患者化疗后应用rhG-CSF,研究其对中性粒细胞形态、表型和功能的影响。方法:正常人、恶性淋巴瘤患者各10例,血液分析仪进行外周血白细胞计数,新鲜血涂片瑞氏染色后油镜下观察中性粒细胞形态;采用过氧化氢释放法,琼脂糖测定法,检测中性粒细胞的吞噬、趋化功能;免疫荧光技术和流式细胞仪测量术检测中性粒细胞氧化代谢功能及表型。结果:恶性淋巴瘤患者:①化疗后,部分中性粒细胞胞质内中性颗粒数减少,用rhG-CSF后,胞质内“中毒”颗粒数、空泡数和D hle小体数分别从化疗后的5.4%,3.2%,0.5%增至55.0%,11.8%和4.1%。②化疗后中性粒细胞吞噬、趋化及氧化代谢功能分别为2.73μmol/LH2O2.10-6PMN,0.97,51.8%,明显低于正常对照组5.76μmol/LH2O2.10-6PMN,1.85,76.4%,用rhG-CSF后,功能为7.02μmol/LH2O2.10-6PMN,1.89,78.4%,基本接近甚至超出正常组。③应用rhG-CSF后中性粒细胞CD64的表达从3.78%增至5.18%,CD62L表达显著下调,从7.47%降至3.95%,CD16、CD32、CD14和CD11b在应用rhG-CSF前后均无明显改变。结论:恶性淋巴瘤患者应用rhG-CSF后除能增加中性粒细胞数量外,还可引起外周血中性粒细胞形态、表型出现变化并能部分恢复受损的中性粒细胞功能,从而进一步增强机体的抗感染能力。

PEG-rhG-CSF与G-CSF预防及治疗化疗后中性粒细胞缺乏的效果比较

目的:回顾性分析PEG-rhG-CSF与G-CSF在淋巴瘤化疗后中性粒细胞缺乏预防中的作用,及其不良反应对比。方法:回顾性选取诊断明确的淋巴瘤患者共78例,其中在淋巴瘤化疗后立即给予PEG-rhG-CSF预防中性粒细胞缺乏的患者42例(实验组),另外36例患者则是在出现中性粒细胞缺乏后给予G-CSF治疗(对照组),直至粒细胞>2.0×10^(9)/L。对比PEG-rhG-CSF与G-CSF在化疗后粒细胞缺乏中的预防及治疗作用,观察中性粒细胞平均最低值,中性粒细胞缺乏的持续时间,以及4级FN的发生概率,并观察两组发热、肺内感染、感染相关指标以及不良反应的发生概率。结果:两组患者的化疗前KPS评分无统计学差异,中性粒细胞平均最低值在对照组明显低于实验组,中性粒细胞缺乏的持续时间在实验组明显缩短,4级FN的发生率在实验组明显降低,并且不良反应在两组无明显差异。结论:PEG-rhG-CSF与G-CSF比较,在不增加不良反应的同时,缩短了中性粒细胞缺乏的持续时间及4级FN的发生概率,降低了感染的概率,减轻了患者的痛苦,增加了患者的依从性。

微柱高效液相色谱分析基因工程药物rhG-CSF肽谱的应用研究

用二硫代苏糖醇还原基因工程药物产品中的二硫键，并用碘乙酰胺封闭巯基，再用胰蛋白酶裂解，经微柱高效液相色谱分离分析rhG－CSF产品的肽谱，3个批号批间结果完全一致。该方法具有系统操作误差小，用样品量少，较常现高效液相色谱检测灵敏度高，重视性好的优点。是适用于基因工程药物产品肽谱分析，衡量产品生产纯化工艺稳定性比较优秀的方法之一。

rhG-CSF动员健康供者CD34^+细胞产率的影响因素分析

为探讨rhG-CSF动员健康供者年龄、性别等因素对采集物CD34+细胞产率的影响,分析61例健康供者外周血采集物CD34+细胞数量与自身特点的相关性,并进行多因素回归分析。以供者性别、年龄、身高、体重、体重指数(BMI)和采集时间作为研究参数,外周血采集物单核细胞计数、CD34+细胞占有核细胞百分比、CD34+细胞计数、CD34+细胞每公斤体重(供者)计数的均值作为研究变量。结果表明,供者年龄是影响CD34+细胞产率主要因素,呈中等负相关(-0.60<r<-0.45,p<0.005)。偏相关分析排除身高、体重、BMI的影响,年龄仍和CD34+细胞产率呈中等负相关(-0.50<r<-0.35,p<0.02)。BMI仅与CD34+细胞每公斤体重计数呈微弱负相关(r=-0.297,p<0.05),性别对CD34+细胞产率无明显影响,CD34+细胞计数的差别仅出现在男性和女性低龄组(年龄<35岁)间,男性身高、体重、BMI为CD34+细胞计数增加的有利因素。供者采集时间为给药后第4天采集,70%供者CD34+细胞产率达峰值。结论:年龄应作为供者选择的首要因素,性别、身高、体重和BMI对CD34+细胞产率的影响是次要的。

rhG-CSF动员对供者T细胞增殖和细胞毒的影响

为了解rhG-CSF动员对供者T细胞增殖和细胞毒的影响,在rhG-CSF动员前和动员后第5天抽取供者外周血分离单个核细胞(PBMNC),在PBMNC中加入CD3单克隆抗体和rhIL-2以激活T细胞,培养96小时后检测T细胞增殖率和细胞毒性,并进一步对动员前后激活的T细胞用流式细胞术检测Fas表达率,用RT-PCR检测穿孔素(perforin)和Fas配体(FasL)mRNA表达情况,应用放射免疫分析方法检测细胞的γ干扰素(IFN-γ)分泌情况。结果发现,供者外周血T细胞增殖能力在应用rhG-CSF后下降(68.5±15.1)%(P<0.05);动员后CD3单克隆抗体和rhIL-2激活后T细胞对K562细胞的细胞毒性均比动员前细胞有显著减弱(P<0.05);动员前后T细胞在激活后的Fas表达率无明显差异(P>0.10);动员前后T细胞在激活后均表达perforinmRNA,不表达FasLmRNA;动员前T细胞激活后分泌IFN-γ的能力明显高于动员后(P<0.01)。结论:rhG-CSF动员致使供者T细胞在CD3单克隆抗体与rhIL-2激活后的增殖率和细胞毒性下降。

320例住院患者应用rhG-CSF回顾性研究

目的:了解重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)的临床应用情况,为提高其合理用药水平提供参考。方法:采用回顾性调查方法,追踪2004年2-5月应用惠尔血、粒升素、瑞白患者320例次,分析其药物应用情况,并与临床互动。结果:临床治疗新技术是药品消耗增加的重要原因。化疗后用药患者最多,达69.38%;干细胞动员与移植后用药患者占9.06%,消耗掉用药总量的28.95%;不良反应2.5%,均属轻度。不合理用药(4.1%)的原因分别为无适应证用药、用药不及时、使用剂量过大、不及时停药、用药时间过长。瑞白、惠尔血、粒升素的疗效接近。结论:影响rhG-CSF应用的因素复杂而多元,宜个体化用药;药师的追踪与干预有利于合理用药。

自体外周血干细胞、脐血及rhG-CSF在肿瘤化疗致粒细胞缺乏中的应用

[目的]观察自体外周血干细胞、脐血和rhG鄄CSF在肿瘤化疗致粒细胞缺乏症患者中的作用。[方法]22例不同实体瘤患者因化疗致外周血中性粒细胞低于0.5×109/L时进行综合救治;45例实体瘤患者随机分为3组,采用自身对比的方法,观察预防性使用rhG鄄CSF、脐血和自体外周血干细胞输注后血象的变化。[结果]22例粒细胞缺乏症的患者化疗后白细胞总数及粒细胞绝对值降至最低值的时间为(12.24±2.08)天,其中,粒细胞绝对值低于0.1×109/L者5例,低于0.5×109/L者17例,经采用G鄄CSF、脐血及预防性使用抗生素后,没有1例发生感染;应用外周血干细胞输注,脐血输注和预防性使用rhG鄄CSF的三组患者,骨髓抑制的程度治疗周期小于对照周期,恢复至正常的时间也明显缩短。[结论]在粒细胞缺乏症的临床救治中,外周血干细胞输注、脐血输注及rhG鄄CSF都能加速骨髓造血功能恢复。

粒生素与惠尔血(rhG-CSF)对血液肿瘤患者化疗后粒细胞减少症的疗效比较

本研究采用多中心开放对照方法 ,观察了国产重组人粒细胞生长因子 (粒生素 )对血液系统恶性肿瘤化疗后引起的粒细胞减少症的治疗效果及不良反应 ,并与进口同类产品 (惠尔血 )进行比较 ,结果显示粒生素组和惠尔血组的总有效率相似 ,分别为 98.8%和 10 0 % ,且治疗后两组间外周血WBC ,ANC计数的变化曲线相似 ,均在用药后第 12天达到高峰 ,ANC计数恢复至正常所需的时间分别为 7天和 8天 ,无明显差异 ,表明在促进化疗后粒细胞减少症的恢复上 ,粒生素的疗效完全可以达到与惠尔血相同的水平。

重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)在大肠杆菌中的表达及鉴定

采用RT－PCR技术从LPS诱导的人外周血单核细胞中扩增出人粒细胞集落刺激因子cDNA，将编码成熟序列的cDNA在保证编码氨基酸不变前提下突变并插入到PR启动子下游，使rhG-CSF在大肠杆菌中获得表达。表达产物为包涵体，占菌体总蛋白量的21．4％。纯化产物的比活性可达1．0×108u／mg。

不同剂量的rhG-CSF对恶性血液病患者化疗后白细胞减少持续时间及白细胞水平的影响

目的:比较不同剂量rhG-CSF对恶性血液病患者化疗后白细胞减少持续时间和外周血象的影响。方法:选取2011年12月-2016年6月期间我院收治的90例的恶性血液病患者作为观察组;选取2004年1月-2007年1月期间的30例患者作为对照组,所有患者均接受标准化疗方案。将观察组患者随机分为A(rhG-CSF 200μg/m^2)、B(rhG-CSF 300μg/m^2)和C(rhG-CSF 400μg/m^2)3组。比较观察组和对照组化疗前后白细胞最低值(WBC_(min))及其持续时间,最高值(WBC_(max))及其出现时间;比较患者治疗期间的感染发生率、rhG-CSF的总用量及不良反应发生率。结果:对照组外周血WBC_(min)为(1.30±0.11)×10~9/L,持续时间(3.2±0.7)d,WBC_(max)为(5.14±0.41)×10~9/L,出现时间(26.1±1.8)d;A组分别为(3.14±0.23)×10~9/L,(2.7±1.0)d,(10.08±0.69)×10~9/L及(14.9±1.8)d;B组分别为(3.11±0.32)×10~9/L,(0.9±0.5)d,(10.17±0.75)×10~9L及(10.7±1.5)d;C组分别为(3.15±0.30)×10~9/L,(0.5±0.3)d,(11.95±0.86)×10~9/L及(10.6±1.5)d。与对照组相比,A、B、C组WBC_(min)持续时间缩短,WBC数最小值及最大值均明显升高,WBC最大值出现提前,其差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组感染率33.33%,显著高于C组的3.33%(P<0.05);A、B、C组间感染率、不良反应发生率及rhGCSF的差异无统计学意义(P>0.05)。结论:与低剂量的rhG-CSF相比,中、高剂量的rhG-CSF能够明显缩短恶性血液病患者化疗后白细胞减少持续时间。

基因工程菌生产rhG-CSF发酵培养基的研究

在摇瓶中对工程菌DH5α pBV2 2 0生产rhG CSF的发酵培养基进行了研究 ,从几种常用的细菌培养基中筛选适合工程菌表达rhG CSF的M9培养基。利用正交试验优化出生产重组人rhG CSF的优化培养基配方 ,其中优化碳源含量为 2 %的葡萄糖 ,氮源为 2 5 %的酵母粉、3%的蛋白胨和 0 1 %的 (NH4) 2 SO4以及少量的无机盐。使用优化培养基可使rhG CSF的表达量达到33 8% ,比优化前提高了 48 9%。

PEG-rhG-CSF对以顺铂为基础联合化疗所致骨髓抑制的预防作用

目的探讨PEG-rhG-CSF预防晚期癌症患者以顺铂为基础的联合化疗所致骨髓抑制的效果及其不良反应。方法选择92例晚期癌症患者,按随机数字法分为对照组46例和观察组46例。2组患者均采用以顺铂为基础的联合化疗方案,化疗开始后常规监测血常规。在前一周期化疗过程中出现Ⅰ度及以上骨髓抑制并及时处理后,在下一周期化疗用药结束48 h后观察组予PEG-rhG-CSF皮下注射,5μg·kg/次/周期,隔天化验血常规1次,如果骨髓抑制继续加重达Ⅳ度则补充rhG-CSF皮下注射5μg·kg/次/天;对照组则予rhG-CSF皮下注射,5μg·kg/次/天。2组患者均在中性粒细胞绝对值≥2.0×109和(或)白细胞计数≥4.0×109时停用rhG-CSF。治疗过程中如果出现粒细胞减少性发热则2组患者均按照诊疗常规予抗生素防治感染。详细记录用药后患者的不良反应。结果观察组患者的中性粒细胞减少的发生率(43.48%)明显低于对照组(63.04%)(P<0.05)。观察组患者恶心11例(23.91%)、白细胞下降18例(39.13%)、胃肠道反应16例(34.78%)及肾毒性16例(34.78%)等,不良反应发生率明显低于对照组[恶心17例(36.95%)、白细胞下降29例(63.04%)、胃肠道反应23例(50.00%)及肾毒性19例(41.30%)](P<0.05)。结论PEG-rhG-CSF可有效减轻以顺铂为基础联合化疗所致骨髓抑制的程度,不良反应轻微,具有良好的应用前景。

rhG-CSF对单核细胞鞘氨醇激酶活性影响的初步研究

本研究旨在了解rhG-CSF对单核细胞鞘氨醇激酶(SphK)活性的影响。应用黏附法分离献血员和rhG-CSF动员第5天供者的外周血单核细胞并使用流式细胞术测定单核细胞富集效率,应用RT-PCR检测两种来源单核细胞G-CSF受体和SphK的表达情况,并应用γ-32P-ATP掺入法测定rhG-CSF处理的单核细胞胞浆SphK活性变化。研究结果表明,献血员和rhG-CSF动员后供者的单核细胞均表达G-CSF受体和SphK;rhG-CSF处理献血员单核细胞对细胞SphK活性无明显影响;rhG-CSF处理供者动员后单核细胞使SphK活性增加(39.6-87.2)%(P<0.05),且呈与剂量无明显关系的瞬时效应。结论:rhG-CSF能增加rhG-CSF动员后单核细胞的SphK活性。

rhG-CSF预防恶性肿瘤化疗后粒细胞减少的Ⅱ期临床研究

目的：评价ｒｈＧ－ＣＳＦ（粒生素）对预防恶性肿瘤化疗后粒细胞减少的作用及不良反应。方法：人组总数６３例，均为病理或细胞学证实的恶性肿瘤。采用自身交叉方法将患者随机分入ＡＢ和ＢＡ两组。Ａ为治疗周期，即化疗用药结束４８ｈ开始，每日１次皮下注射ｒｈＧ－ＣＳＦ ５μｇ／ｋｇ，连续用药７～１４ｄ。Ｂ为空白对照周期。自化疗开始隔日查血常规１次，观察中性粒细胞（ＡＮＣ）及白细胞（ＷＢＣ）的变化。结果：治疗组于ｒｈＧ－ＣＳＦ注射２４ｈ后，ＷＢＣ及ＡＮＣ迅速上升，４８ｈ出现第１个高峰，第１０天出现第２个高峰，而对照组化疗后，ＷＢＣ和ＡＮＣ逐渐下降，始终低于治疗组。ＷＢＣ，ＡＮＣ的最低值、ＷＢＣ＜４．０×１０９／Ｌ、ＡＮＣ＜２．０×１０９／Ｌ的持续时间，以及化疗后第２１天ＷＢＣ＜４．０×１０９／Ｌ的病例数在治疗组和对照组间差异有显著性（Ｐ＜０．０５）。结论：ｒｈＧ－ＣＳＦ可以促进化疗患者ＷＢＣ和ＡＮＣ的恢复，耐受性良好，可以作为肿瘤化疗中提高剂量强度的有效辅助药。