阿德福韦酯分别联合恩替卡韦或替诺福韦治疗rtA181V/T单位点突变的慢性乙型肝炎患者疗效初步研究

目的研究应用阿德福韦酯(ADV)分别联合替诺福韦(TDF)或恩替卡韦(ETV)治疗rtA181V/T单位点突变的慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效。方法2017年1月~2020年1月我院感染病科收治的50例rtA181V/T单位点突变的CHB患者被随机分为ADV联合TDF治疗25例和ADV联合ETV治疗25例,治疗观察48 w。采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA载量,使用全自动生化分析仪检测血生化指标,包括β2-微球蛋白(β2-MG)和视黄醇结合蛋白(RBP),并计算估算的肾小球滤过率(eGFR)和内生肌酐清除率(Crcl),采用ELISA法检测血清HBsAg和HBeAg,使用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群。结果在治疗24 w和48 w,ADV联合TDF治疗组血清HBV DNA转阴率分别为100.0%和100.0%,与ADV联合ETV治疗组(分别为96.0%和96.0%)比,无显著性差异(P>0.05);血清AST水平分别为(49.2±5.5)U/L和(30.4±4.0)U/L,显著低于ADV联合ETV治疗组【分别为(55.3±7.0)U/L和(43.2±6.8)U/L,P<0.05】,血清ALT水平分别为(40.3±6.1)U/L和(39.1±4.3)U/L,显著低于ADV联合ETV治疗组【分别为(65.1±7.5)U/L和(45.3±6.1)U/L,P<0.05】,血清HBV DNA水平分别为(0.8±0.2)lg IU/mL和(2.0±0.4)lg IU/mL,显著低于ADV联合ETV治疗组【分别为(2.9±0.3)lg IU/mL和(1.2±0.2)lg IU/mL,P<0.05】;外周血CD4^(+)细胞百分比分别为(45.2±3.6)%和(48.3±4.2)%,CD4^(+)/CD8^(+)细胞比值分别为(1.4±0.2)和(1.8±0.1),显著高于ADV联合ETV治疗组【分别为(42.4±3.1)%和(45.0±3.2)%,和(1.2±0.1)和(1.5±0.1),P<0.05】;在观察期内,两组肾功能指标无显著性变化。结论应用ADV联合TDF治疗rtA181V/T单位点突变的CHB患者近期效果较好,能够快速抑制病毒复制,稳定肝功能,对肾功能影响较小。

乙型肝炎病毒rtA181T耐药相关突变引起的sW172终止与非终止突变的临床发生特点及表型差异分析

目的探讨HBV阿德福韦酯(ADV)耐药相关突变rtA181T引起的sW172终止与非终止突变的临床发生特点及表型差异。方法纳入2011年7月-2016年7月就诊于解放军302医院的12 708例慢性HBV感染患者,直接测序检测RT区序列耐药突变及其S区相关突变;分别构建含有不同RT/S突变基因的重组1.1倍HBV复制子,转染Hep G2细胞进行表型分析。结果共检出rtA181T突变504例(3.97%),其中146例与ADV原发耐药突变(rtN236T、rtA181V)共同检出。rtA181T突变大多同时导致sW172stop突变(409/504),也可导致sW172L(29/504)和s172S(15/504)两种非终止突变,以及终止与非终止突变共存(51/504)。在ADV耐药患者中rtA181T突变常与rtN236突变联合出现。感染rtA181T/s W172stop+N236T突变病毒的患者H BV DNA水平显著高于感染rtA181T/sW172L SW1725+N236T突变病毒的患者(3.63±1.90log10IU/ml vs.5.07±1.79log10IU/ml,P=0.013)。表型分析结果显示,rtA181T/sW172stop+N236T突变株转染的HepG2细胞上清HBs Ag低于检测下限,而rtA181T/sW172L+N236T和rtA181T/sW172S+N236T突变株转染的Hep G2细胞上清HBs Ag仅轻度低于野生株的水平,前1株的复制力显著低于后2株,3种突变株对ADV的半数最大效用浓度值分别为野生株的3.69倍、5.49倍和7.38倍。结论当rtA181T与rtN236T突变联合出现时,s W172非终止突变株的病毒复制力和ADV耐药性较sW172终止突变株显著提高,引起的病毒学反跳水平较高。

替诺福韦对比恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗rtA181V/T变异慢性乙型肝炎患者临床观察

目的评价替诺福韦(Tenofovir,TDF)和恩替卡韦(Entecavir,ETV)联合阿德福韦酯(Adefovir,ADV)治疗rtA181V/T单位点变异慢性乙型肝炎患者的疗效对比。方法32例rtA181V/T单位点变异慢性乙型肝炎患者分为TDF组(17例,300 mg,1次/d)和治疗后48周HBV DNA载量、ETV+ADV组(15例ETV:0.5 mg 1次/d,ADV:10 mg,1次/d),监测抗病毒ALT值及HBeAg定性指标。结果发现两者挽救治疗后无论在降低HBV-DNA载量幅度、改善ALT水平、提高HBeAg转阴率及HBeAg血清学转换率方面均无显著差异。结论TDF及ETV+ADV在挽救治疗rtA181V/T单位点变异慢性乙型肝炎患者疗效相当。

聚乙二醇干扰素α-2a与恩替卡韦治疗rtA181T预存耐药突变的HBeAg阳性乙肝患者的疗效比较

目的探讨HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎(CHB)中rtA181T预存耐药突变的患者使用聚乙二醇干扰素α-2a(Pegylated interferon alpha-2a,PegIFNα-2a)与恩替卡韦临床治疗效果有无差异。方法采用开放、随机、对照临床试验,选取2014年7月1日—2015年12月1日北京大学深圳医院门诊及住院HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎rtA181T预存耐药突变的患者40例,随机分为PegIFNα-2a组(A组)20例和恩替卡韦组(B组)20例。分别在治疗开始第12、24、48及72周时进行疗效、安全性评估。采用Fisher确切概率法比较两组疗效。结果 38例被纳入分析,其中A组剔除2例。48周,HBV DNA低于检测下限(HBV DNA<20 IU/mL)的病例数A组(66.67%,12/18)高于B组(25.00%,5/20),差异有统计学意义(P<0.05);HBeAg血清学转换病例数在A组为3例,B组为4例。观察72周时,HBV DNA低于检测下限的病例数A组(72.22%,13/18)高于B组(25.00%,5/20),差异有统计学意义(P<0.05);HBeAg血清学转换在A组为5例,B组为4例。A组、B组在治疗期间各个时间点的血清学应答、生化学应答上差异无统计学意义(P>0.05)。结论聚乙二醇干扰素α-2a治疗rtA181T预存耐药突变的HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎患者在第48及72周时的病毒学应答率优于恩替卡韦。

慢性乙型肝炎非阿德福韦治疗引起HBVrtA181T位点变异二例分析

病例1 男性,27岁.既往有输血史,患者直系亲属中有乙肝肝硬化失代偿期患者.HbsAg、HbeAg和HBcAb阳性3年.2年前例行检查丙氨酸氨基转移酶（ALT） 220.7 U/L,门冬氨酸氨基转移酶（AST） 46 U/L,HBVDNA阳性（未作定量检测）,常规护肝治疗半年,间断复查ALT波动于110～141U/L,AST 42～46 U/L,乙肝5项定量HBsAg 9 340.10 COI,HbeAg 283.10COI,HbcAb 0.009 COI,HBV基因型C型,HBV DNA 1.39×108copies/ml,HBV变异株检测阴性,腹部彩超检查提示肝实质光点增粗,脾脏切面厚约30 mm.

阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者临床特征分析

研究慢性乙型肝炎(hepatitis B virus,HBV)病人对阿德福韦酯(ADV)耐药后发生不同位点变异后临床特征的改变。方法 对出现HBV rtA181T/V和rtN236T变异的慢性乙型肝炎患者的年龄、性别等基线资料和出现变异时患者血清中HBsAg、HBV DNA和ALT、HBeAg水平等进行统计学分析。同时调查所有患者的核苷类药品诊疗史。结果 单一rtA181T/V/N236T位点突变者49例(55.7%),rtA181T/V+rtN236T联合突变患者39例(44.3%),两组患者的临床基线资料没有显著差异,在发生变异时rtA181变异并不会引起HBsAg和HBV DNA水平的下降(P>0.05),也不会引起ALT水平升高(P>0.05),两组在HBeAg状态、合并其他位点变异等方面没有显著差异(P>0.05)。结论 单一rtA181T/V/N236T突变及rtA181T/V+rtN236T联合突变虽然潜在的分子机制不同,但两组患者的临床相关指标表达并无明显差异。