海洋来源(+)-sclerotiorin衍生物的半合成、抗结核活性与初步构效关系研究

目的结核病仍然是世界范围内一个重要的公共卫生问题,因此迫切需要寻找新型抗结核分子。以海洋天然产物(+)-sclerotiorin为原料半合成一系列衍生物,其中包含18个新化合物,通过考察它们的抗结核等活性,探究其初步构效关系。方法利用Mycobacterium marinum和Mycobacterium tuberculosis菌株对衍生物的生物活性进行测定。结果衍生物4、5、8~10和12的抗海分枝杆菌活性与阳性药相当,最低抑菌浓度(MIC90)在16.1~18.9μmol/L之间。此外,衍生物9、11、12和15也显示出中等的抗结核活性。初步构效关系表明喹啉、异喹啉、联苯和联苯醚等基团有利于提升(+)-sclerotiorin衍生物的抗结核活性。衍生物12在结核杆菌蛋白酪氨酸磷酸酶B抑制试验中显示出最强的活性,分子对接的结果表明,它与蛋白的Phe98残基之间存在苯环与苯环间的π-π相互作用。该研究证实了(+)-sclerotiorin衍生物作为抗结核候选药物的潜力。

Sclerotiorin的胺类衍生物的潜在抗病毒活性及其初步构效关系研究（英文）

目的 为了评价天然产物(+)-sclerotiorin及其半合成衍生物的抗病毒活性。方法 通过CPE法评价(+)-sclerotiorin(1)及其半合成衍生物(2~31)对RSV、EV71、HSV-1、H1N1和Cox-B3的抗病毒活性。结果化合物3和11显示出对EV71的抗病毒活性,并且具有非常高的选择性指数值(SI值分别为37.8和38.0)。结论 化合物3和11是潜在的抗病毒先导化合物。

涠洲岛火山口真菌的分离及次级代谢产物鉴定

涠洲岛火山口生态环境特殊,蕴藏着丰富且独具特色的微生物资源。关于涠洲岛火山口海洋真菌来源的次级代谢产物鲜有报道。本研究采用两种培养基从涠洲岛火山口海洋植物中分离真菌,对菌株的代谢产物进行分离纯化,并通过波谱等方法鉴定化合物结构。从4种涠洲岛火山口附近的海洋植物样本中分离真菌共31株,从菌株青霉菌Penicillium sp.TX-M1-3和Penicillium sp.LW-2-1的发酵物中纯化获得2个主要次级代谢产物,并鉴定为核丛青霉素和弯孢霉菌素。活性评价表明核丛青霉素对NPC1L1蛋白具有一定的抑制作用,暗示其在治疗心血管疾病方面的潜力。本结果拓展了涠洲岛火山口微生物资源及其次生代谢产物方面的研究,为该地区微生物与其次生代谢产物的研究提供了相关基础。

基因组信息指导下海参共附生Penicillium sclerotiorum SD-36嗜氮酮类化合物的挖掘

目的 结合生物信息学与分子遗传操作技术深入挖掘海参共附生菌核青霉Penicillium sclerotiorum SD-36的活性次级代谢产物,并探析其生物合成基因簇中转录调控因子的作用。方法 基于前期P. sclerotiorum SD-36的基因组信息,利用antiSMASH预测了1条具有合成嗜氮酮类化合物潜力的双PKS基因簇。针对该簇中1个锌指转录因子PsAza1构建了含潮霉素抗性基因和强启动子pgpdA的转录因子基因过表达盒,转化P.sclerotiorum SD-36原生质体后,经过抗性筛选及PCR验证获得阳性转化子OE::PsAza1。发酵培养后高效液相色谱(HPLC)检测次级代谢产物变化并通过qRT-PCR验证基因簇核心基因的转录水平。结果 OE::PsAza1的多种次级代谢产物产量增加,其中2个化合物通过质谱、核磁数据鉴定为活性嗜氮酮类isochromophilone VI和sclerotiorin C,其产量较野生型分别增加了约6倍和4.5倍。qRT-PCR检测该簇中2个聚酮合酶基因及Psaza1基因的转录水平,显示上调60~80倍。结论 首次明确P. sclerotiorum SD-36的双PKS基因簇编码活性嗜氮酮类化合物,且转录因子PsAza1正向调控该簇核心基因的表达水平及化合物产量。研究结果为P. sclerotiorum SD-36中化合物isochromophilone VI和sclerotiorin C的生物制备及调控研究奠定理论基础。