Gene targeted and immune therapies for nodal and gastrointestinal follicular lymphomas

Follicular lymphoma(FL)is the most common indolent B-cell lymphoma(BCL)globally.Recently,its incidence has increased in Europe,the United States,and Asia,with the number of gastrointestinal FL cases expected to increase.Genetic abnormalities related to t(14;18)translocation,BCL2 overexpression,NF-κB pathway-related factors,histone acetylases,and histone methyltransferases cause FL and enhance its proliferation.Meanwhile,microRNAs are commonly used in diagnosing FL and predicting patient prognosis.Many clinical trials on novel therapeutics targeting these genetic abnormalities and immunomodulatory mechanisms have been conducted,resulting in a marked improvement in therapeutic outcomes for FL.Although developing these innovative therapeutic agents targeting specific genetic mutations and immune pathways has provided hope for curative options,FL treatment has become more complex,requiring combinatorial therapeutic regimens.However,optimal treatment combinations have not yet been achieved,highlighting the importance of a complete understanding regarding the pathogenesis of gastrointestinal FL.Accordingly,this article reviews key research on the molecular pathogenesis of nodal FL and novel therapies targeting the causative genetic mutations.Moreover,the results of clinical trials are summarized,with a particular focus on treating nodal and gastrointestinal FLs.

南宁地区14096例儿童地中海贫血筛查与基因诊断分析

目的了解南宁地区儿童地中海贫血(TM)发生情况、基因突变类型及频率。方法通过全血细胞分析、血清铁蛋白检测对南宁地区14 096例儿童进行TM初步筛查,对筛查结果阳性者进行α-TM或(和)β-TM基因突变检测。结果初步筛查阳性2 594例,阳性率18.40%,进一步经基因分析确诊TM 1 878例,检出率13.32%,其中α-TM和β-TM分别为1161例(8.24%)和855例(6.07%),其中包括α-TM合并β-TM 138例(0.98%),中间型、重型TM 334例(2.37%)。检出α-TM基因型共22种,以--sea/αα为主,占49.79%;β-TM基因型共28种,以CD41-42(-TCTT)/N和CD17(A→T)/N为主,分别占40.70%和25.73%。6种α-等位基因1410个,以--sea为主,突变率为2.84%;10种β-突变位点967个,以CD41-42(-TCTT)和CD17(A→T)为主,突变率为1.59%和0.98%。结论南宁地区儿童TM发生率高,TM基因突变类型多,应加强育龄人群及新生儿期TM筛查,以降低TM相关出生缺陷率,早期干预治疗。

从遗传性聋基因筛查到基因诊断——我们的路还有多远

聋病是人类常见的致残性疾病,2013年世界卫生组织(WHO)发布的最新评估数据显示,全球目前共有3.6亿人存在不同程度的听力障碍,占全球总人口的5%,而中国的听力残疾人有2780万,居各类残疾之首(33%)。其中60%的聋是由遗传因素引起的遗传性聋(hereditary hearing loss,HHL)。依据是否伴随其他组织器官症状,可将遗传性聋分为非综合征性聋(nonsyndromic hearing loss,

南宁市4679例新生儿突变耳聋基因筛查结果

目的了解南宁市新生儿突变耳聋基因携带情况。方法选择在广西壮族自治区妇幼保健院出生3～5d的新生儿4 679例,采集其足跟末稍静脉血,提取DNA,采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术检测GJB2、GJB3、SLC26A4、12SrRNA四个耳聋基因的20个突变位点。结果 4 679例新生儿中有143例检出四个耳聋基因的13种突变类型,突变耳聋基因携带率为3.056%。GJB2基因检出235del C、299_300del AT、176_191del16三种突变共76例,GJB3基因检出538C〉T、547G〉A两种突变5例,SLC26A4基因检出IVS7-2A〉G、1174A〉T、1229C〉T、1975G〉C、2027T〉A、2168A〉G、六种突变48例,12SrRNA基因检出1555A〉G突变14例。结论通过突变耳聋基因筛查可早期发现迟发性耳聋患儿,为人群听力障碍防控提供帮助。

新生儿聋病基因筛查及咨询的临床意义

目的：通过新生儿致聋基因突变筛查、遗传咨询及随访，分析新生儿常见遗传性耳聋基因的突变频率、类型及听力表型，探讨耳聋基因筛查联合新生儿听力筛查对漏筛风险的规避性及遗传咨询的应用范围和临床价值。方法分析北京市新生儿血样44200例，应用微阵列芯片法检测中国人常见的4个致聋基因的9个突变位点，对检出者进行随访并提供遗传咨询。结果本组新生儿耳聋基因突变检出率为4.26%（1884例）；GJB2（1027例）与SLC26A4（617例）基因突变占比最高，总携带率为3.72％；致聋药物易感基因线粒体DNA基因突变率达0.25％（112例）；明确单个耳聋基因纯合及复合性突变16例，同时携带不同基因突变个体21例；以可随访新生儿998例为进一步研究对象，建立并实践筛查阳性个体听力随访流程及遗传咨询规范。结论新生儿听力筛查联合耳聋基因筛查可有效提前确诊遗传性耳聋的时间；基因筛查可用于指导遗传咨询，通过建立病历追访和听力随访体系、掌握咨询要点，可避免、预防和减少耳聋的发生，并有效指导家族成员婚育。

供应商协同能力评价指标体系研究

供应链协同已经成为供应链集团在与其他集团之间日趋激烈的竞争中创造竞争优势的势在必行的现代管理战略,供应商选择对供应链协同至关重要。通过控制进化种群划分与进化过程,利用压缩变异与Gauss变异设计一种组合变异方式,进而提出改进的模糊C-均值聚类遗传算法(IFCMGA);在初步确定面向供应链协同的供应商评价指标后,利用IFCMGA算法对供应商协同能力评价指标进行分类,构建了面向供应链协同的供应商评价指标体系。结合模糊层次分析法与重要指标筛选法进行指标分析和筛选以及指标体系重构,以为供应商评价与选择提供科学决策依据。

PCR-HRM分析筛查成骨不全一家系患儿基因突变

目的采用PCR-高分辨率熔解曲线(HRM)分析筛查成骨不全(OI)一家系患儿(先证者)COL1A1基因突变位点,探讨其基因型与临床表型的联系。方法对先证者进行家族史及临床资料的调查,采集先证者、家属及50名正常对照者血液标本,应用PCR-HRM分析筛查先证者及正常对照者COL1A1基因突变,基因测序确证突变位点。结果先证者COL1A1基因17外显子筛查结果异常,其熔解温度(Tm)值比正常对照者Tm值低约0.4℃。先证者与正常对照者的标准熔解曲线及差异熔解曲线均有明显差异。测序结果为c.1138G>A,突变导致380位氨基酸由甘氨酸(Gly)变成丝氨酸(Ser):p.(Gly 380 Ser),为错义突变。先证者父亲、祖母均具有相同突变位点。先证者母亲及正常对照者基因测序结果无此突变。该突变在中国人群中未见报道。该家系遗传特征为常染色体显性遗传,先证者临床诊断为Ⅳ型OI,临床表型较严重。结论 PCR-HRM分析是有效的OI基因筛查新方法。COL1A1基因c.1138G>A突变在中国人群中为新发现的突变位点。α螺旋结构域Gly被替换可能导致较严重的临床表型。

新生儿同步行听力和耳聋基因筛查的意义

目的分析石家庄地区新生儿同步行听力和耳聋基因联合筛查的结果及临床意义。方法随机选取2016年6月至2017年3月疑听力损失在河北省儿童医院就诊的2 856例新生儿,对其同步行听力和耳聋基因联合筛查。对母婴同室的新生儿采取瞬间诱发耳声发射法进行听力筛查,对在重症监护室的新生儿进行瞬间诱发耳声发射法联合自动听性脑干反应法进行听力筛查;采集新生儿足跟血3滴,通过基因芯片技术检测其耳聋基因情况,并对结果进行分析。结果全组中未通过听力初筛者共315例(11.03%),其中有31例(9.84%)新生儿携带耳聋基因突变;在2 541例通过听力初筛的新生儿中,共有101例(3.97%)携带耳聋基因突变。未通过听力初筛的新生儿耳聋基因突变携带率明显高于通过初筛者(χ2=5.46,P=0.01)。全组总体耳聋基因携带率为4.62%(132/2 856),其中SLC26A4杂合突变34例,GJB2共85例,线粒体12SrRNA突变5例,GJB3杂合突变4例,GJB2合并SLC26A4突变4例。全组共5例新生儿在3个月内确诊为听力损失。结论新生儿同步行听力和耳聋基因联合筛查利于尽早发现听力损失新生儿,特别是迟发性听力损失者,具有显著的临床意义。

Waddles小鼠遗传性小脑性共济失调突变基因的筛查

目的:探查引起Waddles(Wdl)小鼠遗传性小脑性共济失调的突变基因。方法:采用成年2￣4个月的Wdl小鼠30只和同等数量同胎生的正常小鼠进行运动试验以确认动物模型。应用高通量温度梯度毛细管电泳技术,对Wdl小鼠第4号染色体Wdl基因位点进行PCR及RT-PCR扩增产物的筛查,并用基因测序和RT-PCR的方法来证实突变基因的存在。结果:Wdl小鼠的Car8基因中的第7个外显子扩增产物的分子质量比正常小鼠的扩增产物分子质量小。Wdl小鼠Car8基因的第7个外显子中有19个核苷酸缺失。结论:Wdl小鼠突变基因的发现为探查基因序列异常和运动功能障碍之间的关系开创了新的视角。

散发性夜发额叶癫痫遗传学病因分析

目的研究中国夜发性额叶癫痫(nocturnal frontal lobe epilepsy,NFLE)散发患者遗传学病因,探讨烟碱乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor,nAChR)相关基因在NFLE发病机制中的作用。方法经临床资料、家族史及辅助检查综合诊断,收集77例中国非家族性NFLE患者,提取基因组DNA,聚合酶链反应扩增nAChR相关基因CHRNA4、CHRNB2及CHRNA2部分区域,确认是否存在突变。如存在突变,则进一步分析突变对蛋白质疏水性和二级结构造成的影响。结果发现1例6岁患儿存在1种CHRNA4的新型杂合错义突变,导致nAChR-α4亚单位第3、4跨膜区间胞内环405位的丝氨酸突变为苯丙氨酸(S405F)。在200例中国人群健康对照筛查中未见同样突变。突变对蛋白质疏水性及二级结构均有一定影响。结论中国人群散发NFLE病例中存在CHRNA4基因的S405F突变,可能是NFLE新型遗传学病因。

自贡市高苯丙氨酸血症患儿表型及基因突变特征分析

目的探讨自贡市高苯丙氨酸血症(HPA)患儿的基因突变特征,构建本地区HPA的基因突变谱。方法根据患儿血苯丙氨酸浓度分为经典型苯丙酮尿症(PKU,3例)、轻度PKU(7例)和HPA(5例),并应用高通量测序技术对15例HPA患儿PAH、PTS、QDPR、SPR、PCBD1和GCH1基因进行突变检测。结果共检出PAH基因突变13例,PTS基因突变2例,无其他基因突变。PAH基因突变20种,经典型PKU的突变类型为Exon6大缺失(1/15,6.6%)、P.Y356X(1/15,6.6%)、P.R176X(1/15,6.6%)、P.Y204C(1/15,6.6%),P.G247R(1/15,6.6%)、P.Y166X(1/15,6.6%),轻度PKU突变频率类型最高为P.R241H(2/15,20.0%),轻度HPA突变频率类型最高为P.R53H(3/15,20.0%)和P.R241C(2/15,13.3%),PTS基因检测出4种突变类型,分别为P.P87S、P.D96N、P.N52S、P.T106M。结论自贡地区HPA患儿以PAH基因突变为主,其中突变频率最高的基因位点是P.R53H、P.R241H及P.R241C,并以错义突变类型为主,进一步验证了患儿基因型与表型存在相关性,有利于HPA患儿早期分型,预后判断及遗传咨询。

354例耳聋高危儿及39例先天性耳聋患者基因突变分析

目的分析354例耳聋高危儿及39例先天性耳聋患者家系的耳聋相关基因突变,并对这些家庭提供遗传咨询。方法收集2015年5月至2019年12月在甘肃省妇幼保健院遗传中心就诊的354例汉族耳聋高危儿患者及39例汉族耳聋患者家系。采用耳聋基因芯片法对354例耳聋高危儿进行耳聋基因突变检测,采用Sanger测序法及高通量测序Pannel法对39例耳聋患者家庭的先证者进行耳聋基因突变检测。耳聋患者家庭的先证者母亲再孕时,于孕18~21周时经腹行羊膜腔穿刺抽取羊水15 ml,采用Sanger测序法对耳聋患者家系的胎儿进行产前基因诊断。结果354例耳聋高危儿中,21例检测到GJB2突变,16例检测到SLC26A4突变,1例检测到12S rRNA均质突变。39例耳聋患者中,13例检测到GJB2突变,15例检测到了SLC26A4突变,10例检测到12S rRNA均质突变,1例检测到LOXHD1复合杂合突变。6个先证者明确诊断的家系在产前诊断发现,6例胎儿中,3例为受累胎儿,2例为携带者,1例胎儿未检测到与先证者相同的致病突变。结论耳聋基因筛查可以提高耳聋高危儿的异常检出率。明确基因诊断的耳聋患者家系在孕期进行产前诊断可以有效降低耳聋患儿的出生。

一原发性开角型青光眼家系的临床特点及致病基因的筛查

目的对一常染色体显性遗传原发性开角型青光眼(POAG)家系患者进行临床特点的观察,并对致病基因MYOC/TIGR、OPTN、WDR36进行基因突变筛查。方法收集一常染色体显性遗传的POAG家系,其中8例患者,27例非患者。对该家系POAG患者进行视力、眼压、裂隙灯、前房角镜、眼底、部分行视野和光学相干断层成像(OCT)检查。抽取患者、家族成员及正常对照者外周静脉血,提取基因组DNA。应用聚合酶链式反应(PCR)方法扩增候选基因MYOC/TIGR、OPTN、WDR36的外显子及两侧翼部分内含子。将扩增出的PCR产物纯化后行双向测序以筛选突变位点。结果此POAG家系患者发病年龄均在24岁左右,患者进行性视神经萎缩、视野缺损,多数患者有二次手术史,眼压控制不佳,预后较差。PCR产物直接测序结果均未发现MYOC/TIGR、OPTN、WDR36基因的突变。结论通过对患者致病基因筛查,排除了该POAG家系是由MYOC、OPTN、WDR36基因突变引起,可能由其他相关致病基因突变所致。

烟台地区3785例新生儿遗传性耳聋基因位点筛查分析

目的 评估烟台地区新生儿耳聋基因的突变情况,为遗传性耳聋患者的临床治疗提供参考。方法 采集3785例出生3d的新生儿足底血血斑,提取人基因组DNA。利用微阵列芯片杂交法检测4个遗传性耳聋基因(GJB2、GJB3、SLC26A4及mtDNA 12S rRNA)15个位点,并用Sanger测序法对突变位点进行确证。将烟台地区新生儿耳聋基因突变情况与山东省平均突变情况进行比较。同时,针对相同的检测方法(微阵列芯片检测法)和相同的筛查位点(4个基因15个位点),将烟台地区与淄博地区进行耳聋基因突变情况的比较。结果 3785例新生儿共检出255例耳聋基因突变携带者,突变率为6.74%(255/3785)。单基因突变242例,包括134例GJB2、85例SLC26A4、12例GJB3和11例mt DNA 12S rRNA,其突变率分别是3.55%、2.25%、0.32%和0.29%。两个位点复合突变13例,其中非等位基因复合突变6例,等位基因复合突变5例,2例核基因与线粒体基因复合突变。烟台地区耳聋基因总突变率和GJB2基因突变率明显高于山东省平均突变情况(χ^(2)=32.20,P<0.001),而SLC26A4、GJB3和mtDNA 12S rRNA基因突变率与山东省平均突变情况相比,无显著差异(P>0.05)。与淄博地区相比,烟台地区耳聋基因总突变率和GJB2突变率明显偏高(χ^(2)=81.22,P<0.001)。结论 烟台地区新生儿携带的耳聋基因以GJB2突变为主,且该基因的突变率明显高于山东省平均突变率。此研究有助于及时明确本地区新生儿听力损失的病因,尽早对遗传性耳聋患者进行干预。

聋人家庭及高危夫妇耳聋基因筛查分析和生育指导

目的通过耳聋基因筛查分析聋人家庭及高危夫妇耳聋基因突变类型并指导生育。方法 2014年6月—2015年8月在江苏省镇江市、泰兴市、如皋市、高邮市、涟水县和沭阳县6个孕前耳聋基因筛查项目点,对1 203例耳聋基因高危人群(聋人904例和非聋人299例),采用遗传性耳聋基因芯片进行检测。结果高危人群耳聋基因突变总携带率为48. 2%,其中聋人为48. 0%,非聋人为48. 8%,两者差异无统计学意义,而聋人和非聋人单一位点阳性的4个基因型构成比差异有统计学意义。在36个有聋人的家庭和108对高危人群夫妇中存在37个耳聋基因突变类型(74种组合),经对144例(个或对)聋人家庭和高危夫妇耳聋基因筛查分析,有101例存在生育聋儿的可能。结论对聋人家庭和高危夫妇进行耳聋基因筛查分析和生育指导能有效防止聋儿出生的发生风险。

酿造用米曲霉菌种选育的研究进展

米曲霉是酿造食品行业广泛使用的一种生产菌种,其发酵特性直接关系到终端产品的质量和生产效率,因此,选育优良的米曲霉菌种尤为重要。本文对米曲霉菌种选育改良的最新研究进展进行综述,从自然选育、物理诱变、化学诱变、原生质体融合、复合诱变、基因工程育种等技术层面归纳分析国内外研究进展,以期为研究同行拓展思路,并为米曲霉菌种的生产应用提供参考依据。

基于毛细管电泳平台的单基因病携带者筛查应用

目的了解中国安徽地区人群致病基因携带情况以及常见变异,探讨在临床实施扩展性携带者筛查(expanded carrier screening,ECS)的应用价值。方法纳入2021年1月至2022年8月来安徽医科大学附属妇幼保健院就诊的表型正常、无遗传病家族史的517例育龄人群进行ECS,采用基于毛细管电泳平台的一代测序分析技术检测与15种疾病相关的21个基因中的410种致病变异,对阳性携带者的配偶召回进行相关基因检测。结果在517例接受ECS的育龄人群和17例接受目标基因测序的配偶中,94例被确定为至少一种疾病的携带者,总携带率为18.2%(94/517)。携带率最高的三种疾病分别为遗传性耳聋(6.4%,33/517)、肝豆状核变性(3.1%,16/517)和先天性肾上腺皮质增生症(2.5%,13/517)。共检出5对(3.57%,5/140)高风险夫妇,经过遗传咨询后其中2对(40%,2/5)选择产前诊断,羊水验证结果均未检出指定基因范围内的致病变异。结论在临床实施ECS是可行且必要的,在孕前或孕早期进行遗传病携带者筛查,结合产前诊断和辅助生殖等手段,可有效避免严重遗传病的发生。

内蒙古地区新生儿耳聋基因筛查结果分析

目的调查分析内蒙古地区新生儿耳聋基因携带的流行病学情况,为耳聋出生缺陷防控干预提出建议和数据参考。方法以2019年8月~2021年7月在内蒙古17所医院出生的30412名新生儿作为筛查对象,采用遗传性耳聋基因芯片检测技术,对被筛查对象的GJB2、GJB3、SLC26A4和线粒体12SrRNA四个常见耳聋基因的15个突变位点进行检测。结果30412名新生儿中,筛查阳性结果905例,其中GJB2基因携带399例,GJB3基因携带81例,SLA26A4基因携带376例,线粒体12SrRNA基因携带54例。筛查到的基因携带者均为杂合突变型,总体突变基因阳性突变率为2.976%。结论GJB2基因和SLC26A4基因为内蒙古地区新生儿常见致聋基因:GJB2基因热点突变位点为c.235delC;SLC26A4基因热点突变位点为c.919-2A>G。上述两个等位基因的热点突变和常见突变与我国的总体情况相一致,但在内蒙古地区新生儿群体和前期结论非综合征耳聋患者群体中,均低于全国平均水平,可能存在地域差异。通过此次结果分析了解内蒙古地区新生儿耳聋基因总体分布情况,以此为契机接轨耳聋基因筛查联合常规听力筛查,及早筛查识别可能的聋儿,尽早进行干预,从而减轻家庭和社会的负担。

成都地区471994例新生儿耳聋基因筛查突变情况分析

目的调查分析成都地区不同区域新生儿耳聋基因携带的流行病学情况,为耳聋出生缺陷防控干预提出建议和数据参考。方法采集全市22个区(市)县的新生儿足跟血,采用微阵列芯片法对GJB2、GJB3、SLC26A4、线粒体12SrRNA四个常见致聋基因上的15个突变热点进行筛查分析,同时按照新生儿出生地对致聋基因进行地域分布特征分析。结果2016年7月-2019年6月,成都地区共筛查新生儿471994例,耳聋基因阳性突变携带者19016人,阳性突变携带率4.03%,其中GJB2单基因突变携带率2.20%,SLC26A4单基因突变携带率1.27%,GJB3单基因突变携带率0.20%,线粒体12SrRNA基因突变携带率0.33%,多基因突变携带率0.04%。结论成都地区的GJB2突变携带率最高,突变谱和北京一致;SLC26A4突变携带率次之,突变谱具有地域特异性,c.1229 C>T突变频率仅次于c.919-2A>G,高于c.2168A>G。成都地区耳聋基因包括线粒体12SrRNA突变携带率在不同区(市)县分布不平衡,在今后的耳聋出生缺陷防控工作中针对高突变携带率的区(市)县更应加强健康教育,阳性人群婚配、生育指导及耳毒性药物的合理使用。

肾移植术后Ⅰ型原发性高草酸尿症复发致移植肾功能不全的多学科综合诊疗

目的探讨肾移植术后Ⅰ型原发性高草酸尿症(PH)复发的临床特点和多学科综合诊疗(MDT)的经验。方法对1例接受同种异体肾移植手术后不明原因移植肾功能短期内迅速下降的病例进行MDT讨论,总结MDT在诊断罕见遗传性疾病以及提高肾移植受者长期存活中的作用。结果经MDT讨论,患者确诊为Ⅰ型PH复发,排除排斥反应后恢复常规免疫抑制方案,嘱大量饮水,予优质蛋白和低磷饮食、维生素B6、钙剂等保守治疗措施并积极防治并发症。患者移植肾功能恶化延缓,但仍在肾移植术后5个月恢复规律血液透析至投稿日。结论肾移植术后Ⅰ型PH复发较为罕见,临床主要表现为复发性肾结石,移植肾功能下降,且并发症多,患者预后不良。通过MDT讨论患者病情,明确诊断,确定最佳治疗方案,延缓了病情进展,改善了患者预后。