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治疗神经纤维瘤病新药--丝裂原活化蛋白激酶抑制剂Selumetinib 被引量:2
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作者 彭词艳 陈景 +3 位作者 李斯妮 李健和 彭六保 李顺祥 《肿瘤药学》 CAS 2021年第3期280-283,共4页
Selumetinib(商品名:Koselugo)是阿斯利康和默沙东公司共同研发的丝裂原活化蛋白激酶抑制剂,用于治疗2岁及以上患有神经纤维瘤病1型(NF1)和有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的儿童患者。2020年4月10日,Selumetinib被美国食品药... Selumetinib(商品名:Koselugo)是阿斯利康和默沙东公司共同研发的丝裂原活化蛋白激酶抑制剂,用于治疗2岁及以上患有神经纤维瘤病1型(NF1)和有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的儿童患者。2020年4月10日,Selumetinib被美国食品药品监督管理局(FDA)批准成为首个治疗NF1和PN儿童患者的口服药物。本文主要介绍Selumetinib的药理作用机制、药效学、药动学、临床试验和安全性等最新研究进展,为临床用药提供参考。 展开更多
关键词 selumetinib 丝裂原活化蛋白激酶 神经纤维瘤病
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MEK1抑制剂Selumetinib对重症胰腺炎大鼠急性肺损伤的保护作用
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作者 韩冰 陆小川 《中国药业》 CAS 2017年第A01期2-4,共3页
目的探讨MEK1抑制剂Selumetinib对重症胰腺炎大鼠急性肺损伤的保护作用。方法选取健康雄性SD大鼠48只,随机均分为假手术组、重症胰腺炎组(模型组)、MEK1抑制剂Selumetinib+重症胰腺炎组(抑制剂组),各16只,经12h后取左肺下叶测组织湿/干... 目的探讨MEK1抑制剂Selumetinib对重症胰腺炎大鼠急性肺损伤的保护作用。方法选取健康雄性SD大鼠48只,随机均分为假手术组、重症胰腺炎组(模型组)、MEK1抑制剂Selumetinib+重症胰腺炎组(抑制剂组),各16只,经12h后取左肺下叶测组织湿/干重比,并用Western印迹法检测右肺上叶环氧合酶2(COX-2)、基质金属蛋白酶9(MMP9)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)的表达,右肺下叶行病理学观察。结果与假手术组比较,模型组肺组织湿/干重比明显增加(P<0.05),肺组织iNOS、MMP9、COX-2、IL-1、IL-6和TNF蛋白表达明显增高(P<0.05);与模型组比较,抑制剂组肺组织湿/干重比明显降低(P<0.05),iNOS、MMP9、COX-2、IL-1、IL-6和TNF蛋白表达明显降低(P<0.05)。结论MEK1抑制剂Selumetinib可以通过减轻肺组织中iNOS,MMP9,COX-2,IL-1,IL-6,TNF的表达,从而减轻肺组织的损伤。 展开更多
关键词 MEK1抑制剂 selumetinib 重症胰腺炎 急性肺损伤
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首个治疗小儿1型神经纤维瘤病新药selumetinib 被引量:3
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作者 倪文骐 刘晓盈 朱峰 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第22期2557-2560,共4页
selumetinib(商品名:Koselugo^■)是一种口服、强效、选择性MEK1/2激酶抑制剂,也是首个获美国FDA批准的治疗小儿1型神经纤维瘤病(NF1)相关的症状性、不能手术的丛状神经纤维瘤(PN)的药物。本文对selumetinib的作用机制、药动学、临床研... selumetinib(商品名:Koselugo^■)是一种口服、强效、选择性MEK1/2激酶抑制剂,也是首个获美国FDA批准的治疗小儿1型神经纤维瘤病(NF1)相关的症状性、不能手术的丛状神经纤维瘤(PN)的药物。本文对selumetinib的作用机制、药动学、临床研究及安全性等进行综述,为临床治疗和深入研究提供参考。 展开更多
关键词 selumetinib 1型神经纤维瘤病 丛状神经纤维瘤 靶向抗癌药
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抗肿瘤药Selumetinib 被引量:2
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《药学进展》 CAS 2012年第12期568-569,共2页
癌症的发生通常与细胞信号通路中某些涉及细胞增殖、分化和存活的组分发生突变有关。
关键词 selumetinib 丝裂原激活的蛋白激酶 癌症
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Pharmacological drug screening to inhibit uveal melanoma metastatic cells either via EGF-R, MAPK, mTOR or PI3K 被引量:1
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作者 Stefan Kassumeh Sebastian Arrow +5 位作者 AndréKafka Nikolaus Luft Siegfried G.Priglinger Armin Wolf Kirsten Eibl-Lindner Christian M.Wertheimer 《International Journal of Ophthalmology(English edition)》 SCIE CAS 2022年第10期1569-1576,共8页
AIM: To screen five potential pharmacological substances specifically targeting EGF-R, MAPK, mTOR, or PI3K for their antiproliferative effects, possible impact on cell viability, as well as cell death rates on three d... AIM: To screen five potential pharmacological substances specifically targeting EGF-R, MAPK, mTOR, or PI3K for their antiproliferative effects, possible impact on cell viability, as well as cell death rates on three different uveal melanoma metastasis cell lines in vitro. METHODS: Three different uveal melanoma metastasis cell lines(OMM2.5, OMM2.3, and OMM1), that originated from human hepatic and subcutaneous metastasis, were exposed to inhibitors of different targets: erlotinib(EGF-R), everolimus(mTOR), selumetinib(MAPK), trametinib(MAPK) or the alkylphosphocholine erufosine(PI3K). Cell viability was assessed with a 2,3-bis-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide(XTT) dye reduction assay after 24 h of treatment. Antiproliferative effects were evaluated separately after a 72-hour incubation of the cells with the pharmacological substance. Subsequently, the IC_(50) was calculated. Tumor cell death was investigated using a double stain apoptosis detection assay. RESULTS: Selumetinib, trametinib, and erufosine significantly decreased cell viability of all OMM cell lines(P<0.04). In addition, selumetinib and trametinib showed a significant inhibition of cell proliferation(P<0.05). Everolimus and erlotinib solely inhibited cell proliferation at the used concentrations(P<0.05). Besides an increase of necrotic cells after erufosine treatment(P<0.001), no changes in the number of dead cells for the other substances were observed.CONCLUSION: The preliminary drug screening demonstrates five new candidates, successfully targeting the canonical MAPK/ERK and PI3K/AKT/m TOR pathways in uveal melanoma metastasis cells in vitro. Hence, these findings provide an experimental basis to explore future single or combined therapy strategies for metastatic uveal melanoma. 展开更多
关键词 uveal melanoma selumetinib trametinib erufosine ERLOTINIB
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司美替尼联合多西紫杉醇治疗KRAS突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效
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作者 马胜林 李安娜 《循证医学》 CSCD 2014年第1期30-32,共3页
1文献来源 Janne PA, Shaw AT, Pereira JR, et al. Selumetinib plus Docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: A randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study [J].
关键词 晚期非小细胞肺癌 司美替尼 临床试验 Ⅱ期
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司美替尼下调KRAS G12V突变型非小细胞肺癌细胞PD-L1水平的探索性研究 被引量:1
7
作者 马韵芳 潘丽娜 +3 位作者 李圳 高蓓莉 胡家安 徐志红 《上海交通大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2021年第6期741-748,共8页
目的·探究不同Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)突变型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者肿瘤组织及细胞系与程序性死亡蛋白配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)... 目的·探究不同Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)突变型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者肿瘤组织及细胞系与程序性死亡蛋白配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)表达的关系及其可能的调控机制。方法·通过实时荧光定量PCR和荧光活化细胞分选法,在NSCLC细胞系中验证PD-L1 mRNA和蛋白的表达与KRAS突变状态的关系。通过免疫组织化学法检测77例早期(Ⅰa~Ⅱb期)NSCLC患者肿瘤组织中PD-L1的表达情况。通过Western blotting研究KRAS突变对RAS下游信号通路分子蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称为AKT)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、核糖体S6蛋白激酶(ribosomal S6 protein kinase,p70S6K)、细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)的影响。用RAF抑制剂达拉非尼、有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated-protein kinase,MEK)抑制剂司美替尼、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂GDC0941、AKT抑制剂MK2206和mTOR抑制剂雷帕霉素分别处理6个KRAS突变NSCLC细胞株,检测这5种酪氨酸激酶抑制剂对PD-L1表达的调控作用。结果·在NSCLC细胞系中,KRAS突变细胞系的PD-L1 mRNA和蛋白的表达水平均显著高于KRAS野生型细胞系(均P<0.05),且KRAS G12V细胞系PD-L1的mRNA表达水平最高,KRAS G12C细胞系PD-L1的蛋白表达水平最高。对于早期NSCLC患者,PD-L1在KRAS G12V和G12D突变型患者肿瘤组织中高表达的比例显著高于KRAS野生型。Western blotting结果显示,KRAS突变NSCLC细胞系中,p70S6K被激活,而ERK、AKT、mTOR未被激活。进一步研究发现,1μmol/L GDC0941、0.5μmol/L MK2206和10 nmol/L雷帕霉素均未对6个KRAS突变NSCLC细胞株的PD-L1表达产生影响,5 nmol/L达拉非尼仅在1个KRAS G12V突变株和1个KRAS L19F突变株引起PD-L1表达上调(均P<0.05),而0.1μmol/L司美替尼在3个KRAS G12V突变株和1个KRAS L19F突变株引起PD-L1表达下调(均P<0.05),且呈一定剂量依赖性。结论·KRAS突变,尤其是G12V突变型的NSCLC细胞或组织的PD-L1表达水平明显高于KRAS野生型;司美替尼可下调KRAS G12V突变型NSCLC细胞的PD-L1水平,推测KRAS G12V突变的NSCLC细胞可能通过上调MEK上调PD-L1的表达。 展开更多
关键词 KRAS突变 非小细胞肺癌 免疫治疗 程序性死亡蛋白配体1 司美替尼
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抑制MCL-1可逆转PD-L1敲除引起的结直肠癌细胞对司美替尼化疗敏感性下降
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作者 孙磊 洪楚原 +4 位作者 尹雪霞 郭雄波 张实 钟北平 王国强 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第6期1008-1014,共7页
目的:明确程序性死亡配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)敲除是否可引起结直肠癌(colorectal cancer,CRC)细胞对司美替尼化疗敏感性下降,并探寻逆转PD-L1敲除引起的司美替尼化疗敏感性下降的方法。方法:人结肠癌RKO细胞及敲除PD-L1... 目的:明确程序性死亡配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)敲除是否可引起结直肠癌(colorectal cancer,CRC)细胞对司美替尼化疗敏感性下降,并探寻逆转PD-L1敲除引起的司美替尼化疗敏感性下降的方法。方法:人结肠癌RKO细胞及敲除PD-L1的RKO细胞接受司美替尼处理后,Western blot检测两组细胞中活化的胱天蛋白酶3(cleaved caspase-3,C-Casp-3)蛋白水平的差异,流式细胞术及细胞集落形成实验分别检测两组细胞的凋亡率及细胞存活率。沉默髓细胞白血病基因1(myeloid cell leukemia-1,MCL-1)或AZD5991联合司美替尼处理后,Western blot检测RKO及敲除PD-L1的RKO细胞中C-Casp-3蛋白水平,流式细胞术及细胞集落形成实验分别检测细胞的凋亡率及细胞存活率。司美替尼联合AZD5991处理小鼠结肠腺癌MC38细胞及沉默PD-L1的MC38细胞,Western blot检测细胞中C-Casp-3蛋白水平,流式细胞术及细胞集落形成实验分别检测细胞的凋亡率及细胞存活率。结果:Western blot结果发现,司美替尼可显著降低磷酸化细胞外信号调节激酶(phosphorylated extracellu⁃lar signal-regulated kinase,p-ERK)蛋白水平,敲除PD-L1可显著降低细胞中司美替尼诱导产生的C-Casp-3,而MCL-1 shRNA或联合使用AZD5991可显著增加细胞中司美替尼诱导产生的C-Casp-3。流式细胞术结果发现,敲除PD-L1显著降低了司美替尼诱导产生的细胞凋亡,而MCL-1 shRNA或联合使用AZD5991均可显著增加司美替尼诱导产生的细胞凋亡。细胞集落形成结果发现,敲除PD-L1显著提高了低浓度司美替尼条件下细胞的存活率,而MCL-1 shRNA或联合使用AZD5991均可显著降低细胞的存活率。更重要的是,MCL-1 shRNA或联合使用AZD5991均有效逆转了PD-L1敲除引起的C-Casp-3、细胞凋亡及细胞存活率的改变。结论:敲除PD-L1可引起CRC细胞对司美替尼化疗敏感性下降,沉默MCL-1基因或联合使用AZD5991可逆转PD-L1敲除引起的CRC细胞对司美替尼化疗敏感性下降。 展开更多
关键词 髓细胞白血病基因1 程序性死亡配体1 司美替尼 结直肠癌 化疗敏感性
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丛状神经纤维瘤压迫泌尿系的Ⅰ型神经纤维瘤病患儿
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作者 许家宁 郭雅欣 +6 位作者 王珊珊 殷磊 朱甲明 程文 姜红堃 高兴华 徐学刚 《罕见病研究》 2023年第2期186-190,共5页
一例3岁男性患儿,确诊Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)两年。患者腹膜后、腰尾椎旁、腰骶部椎管、椎间孔等处多发神经纤维瘤。因腹膜后肿物压迫,导致患儿患有肾盂积水、输尿管扩张、神经源性膀胱等泌尿系统并发症,排尿功能受到严重影响,曾多次进... 一例3岁男性患儿,确诊Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)两年。患者腹膜后、腰尾椎旁、腰骶部椎管、椎间孔等处多发神经纤维瘤。因腹膜后肿物压迫,导致患儿患有肾盂积水、输尿管扩张、神经源性膀胱等泌尿系统并发症,排尿功能受到严重影响,曾多次进行手术治疗。目前患者使用丝裂原激活细胞外信号调控激酶(MEK)抑制剂司美替尼靶向治疗,已有自主排尿,一般状态较用药前好转。该病例的诊治体现了多学科协作在罕见病诊疗过程中具有重要意义。 展开更多
关键词 Ⅰ型神经纤维瘤病 丛状神经纤维瘤 肾盂积水 司美替尼
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上市MEK抑制剂Ⅰ期临床试验数据总结
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作者 郭玉莹 田红旗 《中国医药导报》 CAS 2021年第20期193-196,共4页
丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)是选择性磷酸化靶蛋白丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的双特异性蛋白激酶,抑制其活性可以阻止细胞增殖和诱导细胞凋亡,故MEK已经成为一个关键的抗癌靶点。抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验风险大、致死率高,也是... 丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)是选择性磷酸化靶蛋白丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的双特异性蛋白激酶,抑制其活性可以阻止细胞增殖和诱导细胞凋亡,故MEK已经成为一个关键的抗癌靶点。抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验风险大、致死率高,也是影响药物上市的关键因素之一。目前已有4个MEK抑制剂已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于癌症治疗,分别为曲美替尼,考比替尼,比美替尼和司美替尼。本文通过对其Ⅰ期临床试验的重要数据进行总结,希望能够对即将开展Ⅰ期临床试验或正在开展临床试验的其他MEK抑制剂提供一些借鉴。 展开更多
关键词 丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂 Ⅰ期临床试验 曲美替尼 考比替尼 比美替尼 司美替尼
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司美替尼对恶性周围神经鞘瘤细胞增殖和凋亡的影响
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作者 高雅 赵洋 +5 位作者 朱香熹 赵玉龙 李光明 杨吉龙 叶帅 朱泽 《天津医科大学学报》 2022年第1期40-46,共7页
目的:探讨MEK1/2抑制剂司美替尼(selumetinib)对恶性周围神经鞘瘤(MPNST)细胞增殖和凋亡的影响及其机制。方法:用不同浓度的司美替尼处理细胞株ST88-14和STS26T,通过CCK-8、克隆形成、Transwell、细胞划痕、流式细胞术检测司美替尼对细... 目的:探讨MEK1/2抑制剂司美替尼(selumetinib)对恶性周围神经鞘瘤(MPNST)细胞增殖和凋亡的影响及其机制。方法:用不同浓度的司美替尼处理细胞株ST88-14和STS26T,通过CCK-8、克隆形成、Transwell、细胞划痕、流式细胞术检测司美替尼对细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响。实时荧光定量PCR检测多梳抑制复合物2(PRC2)核心组分的mRNA表达水平。免疫印迹试验检测组蛋白3上的第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)的表达。结果:司美替尼抑制ST88-14、STS26T细胞增殖(t=16.44,P<0.05;t=16.21,P<0.05)、侵袭(t=10.51,P<0.05;t=8.44,P<0.05)、迁移(t=4.02,P<0.05;t=2.21,P<0.05);与对照组相比,10μmol/L和20μmol/L司美替尼可使ST88-14、STS26T细胞凋亡率显著升高(t=14.64、10.10,均P<0.05;t=3.06、13.10,均P<0.05);与对照组相比,司美替尼作用于ST88-14、STS26T细胞48 h,PRC2核心组分SUZ12和EZH2的mRNA水平显著升高(t=13.39、16.84,均P<0.05;t=6.10、12.93,均P<0.05);与对照组相比,20μmol/L司美替尼可显著增加ST88-14,STS26T细胞H3K27me3的表达(t=12.82,P<0.05;t=18.78,P<0.05)。结论:司美替尼通过促进H3K27me3表达抑制MPNST细胞的增殖,促进细胞凋亡。 展开更多
关键词 司美替尼 恶性周围神经鞘瘤 H3K27me3 增殖 细胞凋亡
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基于药物重定位策略挖掘放射性肺纤维化潜在预防药物
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作者 赵玉 陈燕 +3 位作者 单晴 马萍 刘霞 郭晋敏 《解放军药学学报》 CAS 2024年第5期429-433,共5页
目的通过药物重定位来确定放射性肺纤维化的候选预防药物。方法从基因表达综合数据库下载基因芯片GSE2250和GSE41789,处理后获得差异表达基因。利用LINCS数据库识别出可能逆转差异表达基因的已上市药物。最后利用OpenFDA数据平台确定这... 目的通过药物重定位来确定放射性肺纤维化的候选预防药物。方法从基因表达综合数据库下载基因芯片GSE2250和GSE41789,处理后获得差异表达基因。利用LINCS数据库识别出可能逆转差异表达基因的已上市药物。最后利用OpenFDA数据平台确定这些药物的安全性,得到候选预防性药物。结果分析数据集GSE2250和GSE41789的基因表达情况,得到42个共同差异表达基因。利用L1000CDS2分析工具筛选出可能逆转放射性肺纤维化的药物,包括曲美替尼、扑米酮、司美替尼、米托蒽醌和奎纳克林。使用OpenFDA数据平台得知米托蒽醌可能会增加放射性肺纤维化不良事件发生风险,遂将其排除,因此将曲美替尼、扑米酮、司美替尼和奎纳克林确定为候选预防药物。结论曲美替尼、扑米酮、司美替尼和奎纳克林为抗放射性肺纤维化的潜在预防药物。 展开更多
关键词 放射性肺纤维化 药物重定位 曲美替尼 扑米酮 司美替尼 奎纳克林
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Proteomics identifies EGF-like domain multiple 7 as a potential therapeutic target for epidermal growth factor receptor-positive glioma 被引量:1
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作者 Fei-yi-fan Wang Si-yi Wang-gou +5 位作者 Hang Cao Nian Jiang Qi Yang Qi Huang Chun-hai Huang Xue-jun Li 《Cancer Communications》 SCIE 2020年第10期518-530,共13页
Background:Glioma,the most frequent primary tumor of the central nervous system,has poor prognosis.The epidermal growth factor receptor(EGFR)pathway and angiogenesis play important roles in glioma growth,invasion,and ... Background:Glioma,the most frequent primary tumor of the central nervous system,has poor prognosis.The epidermal growth factor receptor(EGFR)pathway and angiogenesis play important roles in glioma growth,invasion,and recurrence.The present study aimed to use proteomic methods to probe into the role of the EGF-EGFR-angiogenesis axis in the tumorigenesis of glioma and access the therapeutic efficacy of selumetinib on glioma.Methods:Proteomic profiling was used to characterize 200 paired EGFRpositive and EGFR-negative glioma tissues of all pathological types.The quantitative mass spectrometry data were used for systematic analysis of the proteomic profiles of 10 EGFR-positive and 10 EGFR-negative glioma cases.Consensusclustering analysis was used to screen target proteins.Immunofluorescence analysis,cell growth assay,and intracranial xenograft experiments were used to verify and test the therapeutic effect of selumetinib on glioma.Results:Advanced proteomic screening demonstrated that the expression of EGF-like domain multiple 7(EGFL7)was higher in EGFR-positive tumor tissues than in EGFR-negative tumor tissues.In addition,EGFL7 could act as an activatorin vitro and in vivo to promote glioma cell proliferation.EGFL7 was associated strongly with EGFR and prognosis.EGFL7 knockdown effectively suppressed glioma cell proliferation.Selumetinib treatment showed tumor reduction effect in EGFR-positive glioblastoma xenograft mouse model.Conclusions:EGFL7 is a potential diagnostic biomarker and therapeutic target of glioma.Selumetinib could target the EGFR pathway and possibly improve the prognosis of EGFR-positive glioma. 展开更多
关键词 GLIOMA PROTEOMICS Epidermal growth factor receptor EGF-like domain multiple 7 Targeted therapy selumetinib
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Ⅰ型神经纤维瘤病治疗新时代——司美替尼应用现状 被引量:4
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作者 郭雅欣 王鹤晓 +3 位作者 齐瑞群 陈洪铎 徐学刚 高兴华 《中国皮肤性病学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第12期1344-1349,共6页
Ⅰ型神经纤维瘤病是一种罕见的可累及多系统的常染色体显性遗传病,发病率约1/3 000。典型的临床表现包括牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、皱褶部雀斑、Lisch结节及骨骼发育不良。本病是由抑癌基因NF1变异所致,引起神经纤维蛋白表达下调或失活,... Ⅰ型神经纤维瘤病是一种罕见的可累及多系统的常染色体显性遗传病,发病率约1/3 000。典型的临床表现包括牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、皱褶部雀斑、Lisch结节及骨骼发育不良。本病是由抑癌基因NF1变异所致,引起神经纤维蛋白表达下调或失活,激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路,导致细胞过度增殖。通过近年开展的临床前及临床研究发现,MEK抑制剂司美替尼在治疗Ⅰ型神经纤维瘤病,尤其是针对有症状的无法手术切除的丛状神经纤维瘤患儿,疗效显著且比较安全。 展开更多
关键词 Ⅰ型神经纤维瘤病 丛状神经纤维瘤 MEK抑制剂 司美替尼
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已上市MEK抑制剂合成路线综述 被引量:1
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作者 李瑞鹏 赵建宏 +2 位作者 夏广新 谢建树 邓卫平 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第10期1278-1290,共13页
丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂是重要的抗肿瘤药物,目前已上市4个产品,分别是曲美替尼、考比替尼、司美替尼和比美替尼。本文简要介绍了这4种药物,并对已报道的合成路线进行综述。
关键词 抗肿瘤药 丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK) 抑制剂 曲美替尼 考比替尼 司美替尼 比美替尼 合成
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Resistance to ERK1/2 pathway inhibitors;sweet spots,fitness deficits and drug addiction
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作者 Matthew J.Sale Kathryn Balmanno Simon J.Cook 《Cancer Drug Resistance》 2019年第2期365-380,共16页
MEK1/2 inhibitors are clinically approved for the treatment of BRAF-mutant melanoma,where they are used in combination with BRAF inhibitors,and are undergoing evaluation in other malignancies.Acquired resistance to ME... MEK1/2 inhibitors are clinically approved for the treatment of BRAF-mutant melanoma,where they are used in combination with BRAF inhibitors,and are undergoing evaluation in other malignancies.Acquired resistance to MEK1/2 inhibitors,including selumetinib(AZD6244/ARRY-142866),can arise through amplification of BRAF^(V600E) or KRAS^(G13D) to reinstate ERK1/2 signalling.We have found that BRAF^(V600E) amplification and selumetinib resistance are fully reversible following drug withdrawal.This is because resistant cells with BRAF^(V600E) amplification become addicted to selumetinib to maintain a precise level of ERK1/2 signalling(2%-3%of total ERK1/2 active),that is optimal for cell proliferation and survival.Selumetinib withdrawal drives ERK1/2 activation outside of this critical“sweet spot”(~20%-30%of ERK1/2 active)resulting in a p57^(KIP2)-dependent G1 cell cycle arrest and senescence or expression of NOXA and cell death with features of autophagy;these terminal responses select against cells with amplified BRAF^(V600E).ERK1/2-dependent p57^(KIP2) expression is required for loss of BRAF^(V600E) amplification and determines the rate of reversal of selumetinib resistance.Growth of selumetinib-resistant cells with BRAF^(V600E) amplification as tumour xenografts also requires the presence of selumetinib to“clamp”ERK1/2 activity within the sweet spot.Thus,BRAF^(V600E) amplification confers a selective disadvantage or“fitness deficit”during drug withdrawal,providing a rationale for intermittent dosing to forestall resistance.Remarkably,selumetinib resistance driven by KRAS^(G13D) amplification/upregulation is not reversible.In these cells ERK1/2 reactivation does not inhibit proliferation but drives a ZEB1-dependent epithelial-to-mesenchymal transition that increases cell motility and promotes resistance to traditional chemotherapy agents.Our results reveal that the emergence of drug-addicted,MEKi-resistant cells,and the opportunity this may afford for intermittent dosing schedules(“drug holidays”),may be determined by the nature of the amplified driving oncogene(BRAF^(V600E) vs.KRAS^(G13D)),further exemplifying the difficulties of targeting KRAS mutant tumour cells. 展开更多
关键词 BRAF CDKN1C/p57^(KIP2) EMT ERK KRAS MEK MEK inhibitor RESISTANCE selumetinib
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MEK抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展 被引量:2
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作者 陈子 王莹 《国际呼吸杂志》 2014年第4期269-273,共5页
随着对肿瘤分子机制的深入研究,非小细胞肺癌的分子靶向治疗已获得重大进展。蛋白激酶抑制剂是新近研发的靶向药物之一,其通过阻碍细胞内分子传导,影响肿瘤细胞的生存与增殖而起作用。丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellularkinase... 随着对肿瘤分子机制的深入研究,非小细胞肺癌的分子靶向治疗已获得重大进展。蛋白激酶抑制剂是新近研发的靶向药物之一,其通过阻碍细胞内分子传导,影响肿瘤细胞的生存与增殖而起作用。丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellularkinase,MEK)在Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中发挥重要作用,大量的基础及临床研究提示MEK广泛作用于多种信号通路并在各类实体肿瘤中过度表达,因此MEK抑制剂可能具备广谱的抗肿瘤的优势。本文以新型MEK抑制剂司美替尼(selumetinib,AZD6244,ARRXY-142886)为例,重点阐述Ras/Raf/MEK/ERK信号通路、MEK抑制剂的作用机制及研究进展。 展开更多
关键词 丝裂原细胞外激酶抑制剂 非小细胞肺癌 Ras RAF MEK ERK信号通路 司美替尼 究进展
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Ⅰ型神经纤维瘤病研究和诊治进展
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作者 袁志青 杨填 +2 位作者 陈涛 花荣 刘颖斌 《肿瘤》 CAS 北大核心 2023年第9期756-762,共7页
Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)是由位于17q11.2染色体上的神经纤维瘤蛋白1(neurofibromin 1,NF1)基因突变引起的进行性常染色体显性遗传病。NF1可引起全身周围神经病变,但不同患者临床特征出现的时间和损害部位不同,... Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)是由位于17q11.2染色体上的神经纤维瘤蛋白1(neurofibromin 1,NF1)基因突变引起的进行性常染色体显性遗传病。NF1可引起全身周围神经病变,但不同患者临床特征出现的时间和损害部位不同,因而临床表现多样。NF1的治疗因损害部位不同而涉及多个学科,以临床监测和对症治疗为主,根治性治疗困难。针对致病基因相关信号通路的靶向药物有望提高NF1的治疗效果。本文对NF1的研究和诊治进展做一总结。 展开更多
关键词 Ⅰ型神经纤维瘤病 神经纤维瘤 常染色体显性遗传 司美替尼
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新丝裂原激活蛋白激酶激酶1/2抑制剂:司美替尼 被引量:2
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作者 黄璐 王亚楠 +1 位作者 陈进 洪怡 《中国新药与临床杂志》 CSCD 北大核心 2021年第8期562-568,共7页
司美替尼是一种口服的、高选择性的强效丝裂原激活蛋白激酶激酶(MEK)1/2抑制剂,是美国食品和药物管理局(FDA)批准的首个治疗神经纤维瘤1型疾病的药物。临床上针对司美替尼已开展了多种肿瘤治疗研究,包括神经纤维瘤病、晚期实体瘤、急性... 司美替尼是一种口服的、高选择性的强效丝裂原激活蛋白激酶激酶(MEK)1/2抑制剂,是美国食品和药物管理局(FDA)批准的首个治疗神经纤维瘤1型疾病的药物。临床上针对司美替尼已开展了多种肿瘤治疗研究,包括神经纤维瘤病、晚期实体瘤、急性淋巴细胞白血病、转移性非小细胞肺癌、转移性甲状腺癌和葡萄膜黑色素瘤等。皮疹是其最常见的不良反应,其他不良反应还包括腹泻、恶心呕吐、水肿、疲劳、无症状的肌酸激酶升高等。 展开更多
关键词 司美替尼 丝裂原激活蛋白激酶激酶类 神经纤维瘤病1型 神经纤维瘤 丛状 临床研究 安全
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