塞曲司特(Seratrodast)的合成

目的 :合成塞曲司特并对其合成工艺进行改进。方法 :以庚二酸单乙酯为起始原料 ,经氯化、付 -克反应、还原、水解、缩合等步骤合成了塞曲司特。结果 :五步反应的总收率为 6 4% ,所得产物经熔点、红外光谱和核磁共振确证。结论 :此合成工艺可行 。

塞曲司特与扎鲁司特治疗支气管哮喘的随机双盲多中心临床研究

目的 评价国产 2类新药塞曲司特 (血栓烷A2 受体阻滞剂 )治疗支气管哮喘的有效性和安全性。方法 采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照研究。 2 2 0例受试者经过 1周的洗脱期后 ,113例随机接受了A方案 (每天早饭后口服外形与扎鲁司特相同的安慰剂 1片 ,晚饭后口服 2片塞曲司特片 40mg/片和扎鲁司特安慰剂 1片 )。 10 7例接受了B方案(每天早饭后口服 1片扎鲁司特片 2 0mg/片 ,晚饭后口服 1片扎鲁司特和 2片塞曲司特安慰剂 ) ,疗程均为 6周。 结果 治疗 6周后 ,塞曲司特组临床控制率为 71 68%,显著高于扎鲁司特组 62 62 %(P <0 0 5 ) ;塞曲司特组的显效率为 84 0 7%,与扎鲁司特组 (79 44 %)比较差异无显著性 ;2组患者治疗后哮喘症状平均记分均比治疗前有明显改善 ,但 2组间差异无显著性。治疗 6周后 ,塞曲司特组早、晚PEF上升率分别为 (66 0 0± 3 3 3 4) %和 (62 80± 3 6 43 ) %,扎鲁司特组则分别为 (61 3 9±2 5 43 ) %和 (5 3 95± 19 77) %,2组间差异无显著性。塞曲司特组不良反应发生率为 3 5 4%,扎鲁司特组为 3 74%,2组比较差异无显著性。 113名服用塞曲司特的哮喘患者出现头痛 3例 (占 2 65 %)、心慌 1例 (占 0 88%) ,程度轻微 ,均未影响继续用药。

一氧化氮供体型塞曲司特衍生物的设计、合成和抗哮喘活性

目的 寻找新型抗哮喘药物。方法 以抗哮喘药塞曲司特(SD)为母核,将不同类型的一氧化氮(NO)供体,包括嗯三唑类、N-羟基胍类和呋咱氮氧化合物类与其相偶联;通过对乙酰胆碱-组胺所致豚鼠哮喘的抑制作用来评价偶联物的抗哮喘活性;研究偶联物的NO释放作用。结果 合成了9个未见文献报道的目标化合物I1-9,结构经IR,NMR,MS及元素分析确证。初步药理试验表明,目标化合物I2-7和I9具有显著的抗哮喘活性(引喘潜伏期由sD的10 s延长到26～62 s),其中I4,I6,I7的活性强于SD(P<0.05,P<0.01),体外释放NO的Cmax分别为0.187 8,0.139 3和0.247 3 mg·L-1。结论 NO供体型塞曲司特衍生物具有进一步研究的价值。

塞曲司特治疗哮喘107例

目的:评价国产塞曲司特颗粒剂治疗支气管哮喘的疗效和安全性。方法:非急性发作期哮喘病人213例随机分为塞曲司特组(A组)107例,均口服塞曲司特80mg·d-1,疗程8wk;孟鲁司特组(B组)106例,均口服孟鲁司特10mg·d-1,疗程8wk。观察病人临床疗效、肺通气功能疗效和不良反应。结果:临床有效率A组73.8％(79/107),B组75.5％(80/106)。肺通气功能有效率A组55.1％(59/ 107),B组55.7％(59/106)。其中轻度和中度哮喘病人的临床疗效和肺功能改善均较重度哮喘病人更佳(p<0.05)。不良反应发生率A组5.6％(6/107),B组4.7％(5/106),未见严重不良反应。上述指标2组间比较差异均无显著意义(P>0.05)。结论:塞曲司特与孟鲁司特治疗支气管哮喘的疗效相似,是治疗支气管哮喘的安全、有效的新药。

人血浆中塞曲司特的HPLC测定

建立测定人血浆中塞曲司特的高效液相色谱法。采用 C1 8柱 ,流动相为甲醇 - 0 .0 2 m ol/ L KH2 PO4 溶液 (75∶2 5 ) ,流速 1.2 m l/ min,柱温 37°C,检测波长 2 6 8nm。内标为辛伐他汀。线性范围 0 .0 5～ 10μg/ m l(r=0 .9998) ,用乙酸乙酯 -环己烷提取 ,提取回收率 97.9%～ 10 0 .7%。

塞曲司特对COPD大鼠气道粘液高分泌的抑制作用

目的探讨血栓素受体拮抗剂塞曲司特对COPD模型大鼠气道粘液高分泌的抑制作用及其机制。方法健康雄性清洁级SD大鼠40只,采用随机数字表法随机分为4个组,即:空白对照组、药物对照组、COPD模型组、塞曲司特药物干预组。各组动物均在第29天处死后,采集肺组织标本。石蜡包埋肺组织切片HE染色观察形态学,免疫组织化学及RT-PCR方法进行黏蛋白反基基因半定量分析,Western-Blot定量分析信号通路蛋白。结果气道粘蛋白、MUC5AC在模型组过度表达,而在对照组表达很低,使用塞曲司特干预后,其表达与COPD模型组比较,有显著降低(P<0.01),且呈剂量依赖性(P<0.05);COPD模型组肺组织MUC5AC mRNA及p38、P-ERK蛋白,与对照组比较,表达显著增高(P<0.05),使用塞曲司特干预后,表达显著降低(P<0.05),且呈剂量依赖性(P<0.05)。结论塞曲司特可以抑制烟熏加LPS所致的气道黏液高分泌状态,其机制可能是通过抑制p38、P-ERK的表达而发挥作用。

塞曲司特衍生物的合成和抗哮喘活性

合成了 8个 2 ,4 二芳基 1,3 二氧戊环、 1,3 二硫戊环及 2 ,5 二芳基 1,3 氧硫戊环胺类化合物 ,将其分别与血栓素A2 (TXA2 )受体拮抗剂塞曲司特 (Seratrodast,SD)进行酰化反应 ,制备了目标化合物I1 ～I8,结构经IR ,1 HNMR ,MS及元素分析确证 ,并通过1 HNMR鉴别产物顺反异构体的存在及其相应比例 .初步药理试验表明 ,绝大多数目标物都具有较高的抗哮喘活性 ,其中I1 ,I2 的抗哮喘活性高于阳性对照药SD .

塞曲司特的合成

庚二酸经双酯化后歧化为其单酯,经酰氯化、付-克反应、还原、水解得7-羟基-7-苯基庚酸,再与三甲基氢醌缩合、氧化制得抗哮喘药塞曲司特,总收率接近40％。

塞曲司特颗粒与片剂的人体生物等效性

目的 :研究塞曲司特颗粒和片剂的人体药动学特性 ,并评价其生物等效性。方法 :将 2 0名男性健康志愿者随机分 2组 ,按双周期交叉口服单剂量 80mg塞曲司特 2种制剂 ,分别于服药前及服药后 1、1 5、2、2 5、3、4、6、8、10、12、2 4、4 8、72h取血样 ,以HPLC法测定血浆中塞曲司特浓度 ,进行数据处理 ,计算 2制剂主要药动学参数 ,并评价其生物等效性。结果 :塞曲司特颗粒和片剂的药动学参数分别为 :cmax(11 77± 2 83)、(11 87± 2 39)mg·L-1;tmax(3 0± 0 6 )、(3 8± 0 8)h ;T1/ 2 (2 2 78± 4 4 0 )、(2 1 37± 4 0 4 )h ;AUC0 72 (2 2 6 34± 5 7 0 5 )、(2 13 19± 4 0 5 5 )mg·h·L-1;AUC0 -∞(2 5 4 12± 70 4 3)、(2 37 81± 5 2 70 )mg·h·L-1。塞曲司特颗粒的相对生物利用度为 (10 6 7± 19 5 ) % ,对参数cmax、AUC0 -72 进行方差分析、双单侧t检验 ,显示其 90 %置信区间均在规定的等效范围内 ,tmax经非参数检验表明具有统计学差异。结论

平喘药赛曲斯特的合成方法改进

以环己酮和三甲基氢醌为原料 ,经缩合、酰化、水解、还原、缩合 5步反应合成赛曲斯特 ,总收率达 5 7 4 %。该法路线短、原料易得、适于大规模生产。所得最终产物结构经1H NMR、MS确证。

塞曲司特联合孟鲁司特治疗支气管哮喘疗效观察

目的评价塞曲司特联合孟鲁司特治疗支气管哮喘的疗效。方法试验组15例,口服塞曲司特颗粒剂80mgqd加孟鲁司特10mg,qd疗程6周。对照组15例,口服孟鲁司特10mg,qd,疗程6周。结果两组于治疗后均有显著改善,但两组间无显著差异。结论塞曲司特治疗支气管哮喘的疗效已经肯定,但联合孟鲁司特治疗支气管哮喘疗效并未能够进一步加强。

荧光光谱法研究塞曲司特与牛血清白蛋白的相互作用

目的:研究不同pH条件下塞曲司特与牛血清白蛋白的相互作用机制。方法:利用荧光光谱法,并以Stern-Volmer方程确定药物与蛋白的作用类型。结果:根据Stern-Volmer方程求出了不同二者pH条件下塞曲司特与牛血清白蛋白之间的猝灭常数,并依据Foster能量转移理论确定了生理条件下药物与蛋白的结合距离为2.53 nm。结论:在pH5.0和人体生理pH条件下塞曲司特对牛血清白蛋白具有荧光猝灭作用且为动态猝灭过程,在pH8.4时塞曲司特与牛血清白蛋白之间的猝灭为静态猝灭;人体生理pH条件下塞曲司特与牛血清白蛋白之间相互作用力主要为范德华力。

血栓素A_2受体拮抗剂塞曲司特治疗支气管哮喘疗效和安全性的研究

目的评价国产二类新药塞曲司特(血栓素A2受体阻滞剂)治疗支气管哮喘的有效性和安全性。方法采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的研究。232例受试者经过1周的洗脱期后,117例随机接受了A方案[每天晚饭后口服2片塞曲司特(40mg/片)和外形与孟鲁司特相同的安慰剂1片]。115例接受了B方案[每天晚饭后口服1片孟鲁司特(10mg/片)和外形与塞曲司特相同的安慰剂2片],疗程均为8周。结果治疗8周后,塞曲司特组临控率为62.61%,显效率为91.31%,与孟鲁司特组的临控率(59.29%)和显效率(92.03%)之间差异均无显著性(P>0.05);两组患者治疗后哮喘症状平均记分均比治疗前有明显改善,但两组患者之间的差异无显著性。治疗8周后,塞曲司特组早上、晚上PEF上升率(%)分别为25.87±22.05和26.01±24.53,孟鲁司特组早上、晚上PEF上升率(%)分别为25.59±31.83和25.73±24.37,两组间差异无显著性。塞曲司特组不良反应发生率为3.48%,孟鲁司特组不良反应发生率为3.54%,两组比较差异无显著性(P>0.05)。结论血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特片与对照药白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗支气管哮喘的疗效相似,不良反应少而轻微,是治疗支气管哮喘的安全、有效的新药。

塞曲司特颗粒剂的人体药代动力学和相对生物利用度

目的研究塞曲司特颗粒剂药代动力学及相对生物利用度。方法用随机交叉给药方案,20名健康男性志愿者分别单剂量口服塞曲司特颗粒剂和参比片80 mg,液-液萃取后、用RP-HPLC法对血药浓度进行测定,计算两者的药代动力学参数及相对生物利用度。 结果 试验药和参比药的主要药代动力学参数分别为:AUC0-96为54.99±5.97和55.04±6.75 h·mg·L-1;Cmax为2.63±1.04和2.73±0.96mg·L-1;tmax为3.35±0.49和3.20±0.89 h;t1/2为22.47±4.96和22.66±3.47 h。2制剂的药代动力学参数相近。用面积估算的塞曲司特颗粒剂的相对生物利用度F0-96为(101.1±14.4)％,F0-8为(100.2±1 3.1)％。结论 2制剂具有生物等效性。

塞曲司特的合成工艺研究

研究了以庚二酸单乙酯为原料,经酰氯化、傅-克酰基化、水解以及还原得到7-羟基-7-苯基庚酸,再与三甲基氢醌反应制得塞曲司特的工艺.考察了反应物配比、催化剂用量等因素的影响,得较佳工艺参数组合:庚二酸单乙酯∶氯化亚砜=1∶2.2;7-羰基-7-苯基庚酸乙酯∶氢氧化钾=1∶4,碱浓度30%;塞曲司特合成的投料比1∶1.2,催化剂的用量1∶1.2.重点研究了7-羟基-7-苯基庚酸的合成,得正交优化结果:投料比1∶1.2,回流,反应时间6 h.五步反应总收率22.7%.

塞曲司特对致喘递质诱导的豚鼠气管条和肺条收缩作用的影响

目的:探讨血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特对组胺、乙酰胆碱、KCl诱导的豚鼠离体气管条和肺条收缩作用的抑制影响,并与短效β2受体激动剂特布他林比较。方法:用定量药理分析方法测定和记录:①用塞曲司特孵育前后组胺、乙酰胆碱、KCl诱发的豚鼠离体气管条的收缩;②用特布他林孵育前后组胺、乙酰胆碱、KCl诱发的豚鼠离体气管条的收缩;③塞曲司特、特布他林对组胺诱导的豚鼠肺条收缩的影响。结果:①组胺、乙酰胆碱在体外引起了豚鼠离体气管条的浓度依赖性的收缩,pD2分别为(6.19±0.47)和(5.99±0.21),塞曲司特抑制了组胺、乙酰胆碱诱发的收缩,pD2'分别为(4.16±0.82)和(3.61±0.57)。②对60mmol/LKCl诱发的气管条收缩,塞曲司特、特布他林均可抑制其最大收缩反应,IC50分别为7.28×10-6mol/L、3.36×10-6mol/L。③对组胺诱导的肺条收缩,塞曲司特、特布他林均有明显的拮抗作用。结论:塞曲司特对致喘递质诱发的豚鼠离体气管条和肺条收缩有明显的抑制作用,是一种有效的支气管扩张剂。

一氧化氮藕联的塞曲司特衍生物抗哮喘活性的研究

目的 :研究与一氧化氮供体 (NO)藕联的塞曲司特衍生物 (SDF 1、SDG 1、SDG 3)的抗哮喘活性。其中F 1为呋咱氧氮类化合物 ,G 1、G 3为羟基胍类化合物 ,SDF 1为F 1和塞曲司特连接而成的藕联化合物 ,SDG 1为G 1和塞曲司特的藕联化合物 ,SDG 3为G 3和塞曲司特的藕联化合物。方法 :以豚鼠乙酰胆碱 组胺引喘法观察其整体抗哮喘作用 ;以Griess法测定其体外NO释放量 ;以离体豚鼠气管条法测定其舒张气管作用。结果 :在 1.2 5mg·kg-1的剂量下 ,SDF 1的引喘潜伏期与塞曲司特有极显著差异 (P <0 .0 1) ,SDG 1和SDG 3与塞曲司特有显著差异 (P <0 .0 5 )。SDF 1、SDG 1体外NO释放量高于其前体药物F 1、G 1,SDG 3则低于其前体G 3。在卡巴胆碱作为收缩剂时 ,SDF 1和SDG 1舒张离体豚鼠气管平滑肌的半数有效浓度和最大舒张率均与塞曲司特及相应前体有极显著差异 (P <0 .0 1) ,SDG 3的半数有效浓度和最大舒张率与塞曲司特有极显著差异 (P <0 .0 1)。在磷酸组胺作为收缩剂时SDF 1、SDG 1和SDG 3舒张豚鼠离体气管平滑肌的半数有效浓度和最大舒张率均与塞曲司特及相应前体有极显著差异 (P <0 .0 1)。结论

反相高效液相色谱法测定塞曲司特的含量及有关物质

目的:应用反相高效液相色谱法测定塞曲司特原料药的含量及有关物质。方法:使用Hypersil ODSC18色谱柱(250mm×4.0mm,5.0μm),流动相为1%磷酸溶液(用三乙胺调节pH值为4.5)-甲醇(15:85),流速0.8mL·min-1,检测波长265nm。结果:线性范围为1～320μg·mL-1,相关系数r=0.999 9。结论:测定方法简便、准确、专属性好并可用于质量控制。

HPLC法测定6-苯甲酰基己酸的含量

用HPLC法测定6-苯甲酰基己酸的含量。采用Kromail-C18（4．6mm×220mm，5μm）色谱柱，室温下以甲醇-磷酸为流动相，检测波长242nm。结果表明，6-苯甲酰基己酸在0．1～0．7mg／mL之间线性良好，r=0．99997，RSD=0．46％。

塞曲司特口腔崩解片的研制及质量评价

目的制备塞曲司特口腔崩解片并进行质量评价。方法以微晶纤维素和乳糖为主要辅料,通过正交试验优化处方,采用直接压片法制备口腔崩解片,并对其崩解时限、口感、溶出度进行考察。结果制备1 000片塞曲司特口腔崩解片的最佳处方为塞曲司特40 g、微晶纤维素40 g、乳糖10 g、甘露醇15 g、交联羧甲纤维素钠5 g、甜菊素3 g、薄荷脑1 g、微粉硅胶0.5 g。制得的口腔崩解片在30 s内能完全崩解,塞曲司特的平均回收率为99.8%,平均RSD值为0.9%。结论制备的塞曲司特口腔崩解片为快速崩解型片剂,制备工艺方法可行,符合用药要求。