梯度洗脱反相高效液相色谱法测定头孢尼西钠有关物质

目的:建立梯度洗脱反相高效液相色谱法测定头孢尼西钠中的有关物质。方法:采用梯度洗脱方法,用 C_(18)BDS(Thermo Hypersil-Keystone,250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以0.01 mol·L^(-1)磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节 pH 值至3.5)-乙腈(95:5)为流动相 A,乙腈为流动相 B;以1.0 mL·min^(-1)的流速进行梯度洗脱,梯度洗脱条件:0～6 min,A 为94%;6～20 min,A 从94%→30%;20～27 min,A 为70%;27～28 min,A 从70%→94%;28～35 min,A 为94%;检测波长为272 nm。通过加热破坏的方法,制备系统适用性溶液,对已知杂质进行定位。结果:在选定的色谱条件下,3-TSA、7-ACA 2个相邻杂质分离度达到4.1,在等度洗脱时保留时间超过80 min 的甲酰头孢尼西缩短为21 min。通过加热破坏的方法,可以将不易得到对照品的3-TSA 进行准确定位。结论:该方法测定灵敏,选择性、重现性好,即可以将不易分离的相邻杂质进行有效分离,又可大大缩短分析时间,符合常规检验的要求。

头孢尼西钠的合成

7-ACA经六甲基二硅烷保护羧基和氨基,用三甲基硅碘烷进行取代反应,与1-磺酸甲基-5-巯基四唑钠盐反应,脱保护基制得(6R,7R)-7-氨基-3-[[(1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]头孢霉烷酸,再与二氯乙酰扁桃酰氯缩合制得头孢尼西酸,成盐得到头孢尼西钠,总收率62%(以7-ACA计)。

头孢尼西钠的合成工艺改进

目的研究头孢尼西钠的合成新工艺。方法 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与5-巯基-1,2,3,4-四氮唑-1-甲基磺酸双钠盐(SMT)反应制备得到7-氨基-3-[[1-磺酸甲基-1-H-四唑-5-基)硫基]甲基]头孢霉烷酸(7-AMT)。7-AMT与D-(-)-甲酰基扁桃酰氯(FMC)发生酰化反应,再用盐酸处理去除甲酰基得头孢尼西酸,而后转化为头孢尼西钠。结果产品总收率70.8%,质量符合中国药典标准。结论 本工艺简单可行,为中试生产提供了依据。

注射用头孢尼西钠无菌检查方法的优化及关键影响因素

目的对2019年国家评价性抽验注射用头孢尼西钠无菌检验情况进行分析,对无菌检验方法进行改进并验证。方法参考《中国药典》2015年版四部,采用薄膜过滤法加头孢菌素酶对注射用头孢尼西钠无菌检查方法进行优化。结果取供试品适量,用0.9%无菌氯化钠溶解,制成约60mg/mL的溶液,采用薄膜过滤法,以0.1%蛋白胨水作冲洗液,加入头孢菌素酶约50万单位/筒,并以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌,进行注射用头孢尼西钠的无菌检查。80批次的样品合格率100%。结论注射用头孢尼西钠无菌检查总体质量较好,所建方法可为该品种无菌检查的共性检查方法。

光谱法研究头孢尼西钠与牛血清白蛋白的相互作用

目的运用荧光和紫外光谱法,在不同的温度下去探讨头孢尼西钠(CS)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。方法用Stern-Volmer、Lineweaver-Burk和双对数方程计算了速率常数(K_q)、猝灭常数(K_(sv))、静态荧光猝灭缔合常数(K_(LB))、结合位点数(n)和有效结合常数(K_b)。结果 CS能结合BSA。由于生成CS-BSA复合物,头孢尼西钠对BSA的猝灭是静态猝灭机制。热力学参数表明是一个自发过程,其作用力类型主要为静电作用力。BSA的亚螺旋域ⅡA是主要结合位置,离酪氨酸残基更近。有药物负协同作用。同步荧光光谱法表明CS能改变BSA的色氨酸和酪氨酸残基的微环境。结论 CS与BSA发生了静态相互作用,有一个结合位点,为CS的临床研究提供重要的参考依据。

HPLC法测定注射用头孢尼西钠含量及有关物质

目的:用 HPLC 法测定注射用头孢尼西钠的含量及其有关物质。方法:采用 Kromasil C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-水-0.2 mol·mL^(-1)磷酸二氢铵(21:74:5)为流动相,流速1.0 mL·min^(-1),检测波长为254 nm;柱温:40℃。结果:头孢尼西钠与其相邻杂质峰能完全分离,头孢尼西钠在22～132μg·mL^(-1)浓度范围内线性关系良好(r=0.9999)。结论:该法简便、准确、专属性好,可以用于注射用头孢尼西钠的含量测定及有关物质检查。

腹膜透析液中头孢尼西钠的稳定性考察

目的考察头孢尼西钠在25℃和37℃下与腹膜透析液配伍的稳定性。方法将头孢尼西钠加入腹膜透析液中混合均匀后,用紫外分光光度法在25℃和37℃下于0,1,2,4,6,8h时测定头孢尼西钠的含量,同时记录配伍液的外观变化和pH值。结果头孢尼西钠配伍液外观、pH值及含量均无明显变化。结论在25℃和37℃下0～8h内头孢尼西钠可与腹膜透析液配伍使用。

注射用头孢尼西钠质量评价

目的评价国内上市的注射用头孢尼西钠整体的质量状况。方法按照国家评价抽验计划要求,分别采用法定检验和探索性研究对样品进行了检验,统计分析数据并评价注射用头孢尼西钠的整体质量水平。结果按法定标准检验80批次样品,合格率100%。但个别产品在溶液状态会出现降解产物——头孢尼西内酯析出的现象;现有标准中的有关物质检测方法无法检出全部杂质;个别企业原料中发现微量的异亚丙基丙酮(QSAR评估——含有与原料药结构无关的警示结构,无致突变性数据);标准中未控制成盐剂2-乙基己酸的残留量。结论本次评价性抽验结果显示,国内上市的注射用头孢尼西钠总体质量一般;现行标准有待提高,建议修订有关物质项,增加异亚丙基丙酮的控制;样品溶液放置过程中存在的头孢尼西内酯析出情况,可能增加临床使用风险,建议关注。

1-磺酸甲基四氮唑-5-硫醇双钠盐的合成

以氨基甲磺酸为原料,经烷基化、环合、成盐等反应合成头孢尼西钠的重要中间体1-磺酸甲基四氮唑-5-硫醇双钠盐。将微波辐射技术应用到烷基化反应中,探讨了微波辐射功率、时间、溶剂对反应的影响,最佳反应条件为:以乙醇和水为溶剂,微波辐射功率250 W,辐射8min,磺甲基二硫代氨基甲酸乙酯钾盐的收率84.0%;用乙醇钠成盐,1-磺酸甲基四氮唑-5-硫醇双钠盐收率88.3%。产物总收率68.1%(以氨基甲磺酸计),纯度99.3%(HPLC),产物结构经IR、1 H NMR、MS和元素分析进行了确证。

7-氨基-3-[1-磺酸甲基-1H-四氮唑-5-基-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成研究

7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与5-巯基-1,2,3,4-四氮唑-1-甲基磺酸双钠盐(SMT-DS)在BF3作用下缩合,生成头孢尼西钠中间体7-氨基-3-[1-磺酸甲基-1H-四氮唑-5-基-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(1)。通过正交试验,确定物料比、催化剂量、反应温度、反应时间,并选择适宜条件进行验证实验。改进后提高了1的质量和收率,产品含量可达99.1%,收率可达92.4%,达到了正交优化的实验目的。

注射用头孢尼西钠国内外质量现状分析

本文对常用β-内酰胺类注射用抗生素制剂-注射用头孢尼西钠的基本信息、国内外上市情况、参比制剂、国内质量研究、临床使用方法等信息进行了梳理,并对临床使用方法和质量标准等进行了分析比较,为该品种的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供参考。

头孢尼西钠与肌苷的配伍稳定性考察

目的考察注射用头孢尼西钠与肌苷注射液在0.9%氯化钠注射液中的配伍稳定性。方法在室温([20±2)℃]条件下,观察8 h内配伍液的外观性状、pH值及紫外吸收光谱的变化,并用系数倍率法、紫外双波长等吸收法分别测定头孢尼西钠与肌苷的含量。结果两药在配伍后8 h内肌苷含量无明显变化、8 h时头孢尼西钠含量<90%,其余外观性状、pH值及紫外吸收光谱等考察指标均无明显变化。结论注射用头孢尼西钠与肌苷注射液可在0.9%氯化钠注射液中配伍使用,但应在6 h内滴注完毕。

头孢尼西钠在儿科住院患儿的临床应用分析

目的对头孢尼西钠在儿科临床应用情况进行综合评价,为规范和指导儿童临床合理用药提供参考。方法回顾性分析某院儿科2016年1月至2017年12月入院并使用头孢尼西钠的住院患儿,记录并分析患儿的基本情况、用药信息和不良反应发生情况。结果共收集病例1 438份,87.69%的患儿处于婴幼儿期和学龄前。所有使用头孢尼西钠的患儿中,给药途径选择、溶媒种类选择使用情况较好,均为100%合理。86.09%符合用药目的;32.68%的患儿用药时间过长(>7 d);以体质量换算,大多数患儿用药剂量过大。结论该院儿科头孢尼西钠临床使用总体较为规范,使用相对安全。对于临床不合理用药问题,建议开展有效性和安全性评价,保障儿童用药安全。

1-磺酸甲基-5-巯基四唑双钠盐的合成

综述、对比了1-磺酸甲基-5-巯基四唑双钠盐的合成工艺路线,提出了改进的、适于工业化的制备工艺。

注射用头孢尼西钠在3种输液中的配伍稳定性研究

目的:考察注射用头孢尼西钠与葡萄糖氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液的配伍稳定性。方法:考察配伍后溶液的外观性状,采用HPLC法对配伍后溶液的含量变化进行分析。结果:注射用头孢尼西钠与葡萄糖氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液在6h内配伍稳定,在外观性状和含量上无显著变化;与0.9%氯化钠注射液配伍的稳定性优于其他两种注射液。结论:注射用头孢尼西钠与葡萄糖氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液配伍稳定,为临床使用提供有效的依据。

注射用头孢尼西钠质量评价

目的对不同原料来源的头孢尼西钠质量进行对比研究及评价。方法运用水活度、水分、粒型与粒度测定、酸度、有关物质等方法测定不同原料来源的样品,同时进行加速试验,并将测定结果进行多因素相关分析,综合评价不同原料药的质量。结果使用原料B的样品水分、水活度、有关物质测定结果均明显高于使用原料A及C的样品,酸度及粒径均低于使用原料A及C的样品,且稳定性较使用原料A及C的样品差。结果表明,水分与产品质量密切相关,且原料质量是影响制剂质量的关键所在。结论控制水分是保证本品质量的关键环节;应对现行标准部分项目控制指标予以修改;研究表明企业B生产的原料质量不及A及C,且更易受温度的影响。因此,企业B的原料生产工艺需加以改进。

头孢尼西钠致迟发型过敏性休克1例

1例70岁患者因前列腺增生行前列腺汽化电切术后预防感染,给予注射用头孢尼丁钠,第4天患者自觉胸痛伴心悸、轻度呼吸困难,继而出现全身抽搐、周身出汗等休克症状。立即停止输液,给予吸氧、皮下注射肾上腺素、肌注异丙嗪、静脉推注地塞米松及静脉滴注多巴胺和间羟胺等治疗,约6h后生命体征趋于平稳。

头孢尼西钠中相关物质的检测

目的:建立头孢尼西钠中有关物质的HPLC检测方法。方法:采用高效液相色谱法,C18柱(250mm×4.6mm,5μm),以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(冰醋酸调节pH为3.5)-乙腈(79:21)为流动相,检测波长为254nm。结果:头孢尼西与各有关物质达到了较好的分离,1-磺甲基-5-巯基四氮唑二钠与7-氨基头孢烷酸的校正因子分别为0.8829,0.7594,检测限分别为0.02,0.04ng。头孢尼西钠和甲酰基头孢尼西定量限分别为0.08,0.62ng;检测限分别为0.03,0.21ng。结果:本法操作简便、专属性强、准确度高、重复性好,可用于头孢尼西钠中有关物质的测定。

头孢尼西钠与输液配伍的稳定性考察

目的：考察注射用头孢尼西钠与4种常用输液配伍的稳定性。方法：置25℃光照及避光条件下放置,将注射用头孢尼西钠按临床用药浓度与5%葡萄糖、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠、0.9%氯化钠注射液配伍,在不同时间内采用紫外分光光度法测定头孢尼西钠的质量,观察配伍液外观变化并测定其pH值的变化。结果：25℃下,光照及避光条件下放置,0~6h内配伍液外观、pH值及头孢尼西钠的质量均无明显变化。结论：注射用头孢尼西钠与4种常用输液配伍后在25℃下光照与避光放置,6h内是稳定的。

高效液相色谱法测定注射用头孢尼西钠的含量

目的建立高效液相色谱法测定注射用头孢尼西钠含量的方法。方法采用C18柱;以0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.5)-乙腈(75∶25)为流动相,检测波长272nm,流速0.8ml/min,柱温25℃。结果头孢尼西钠线性范围为60.09-140.21μg/ml,回归方程为Y=14097X+28030(r=0.9997);平均回收率99.86%,RSD为0.2%。结论该高效液相色谱测定法可用于注射用头孢尼西钠的含量测定。