泮托拉唑钠合成工艺改进研究

泮托拉唑钠合成工艺改进,降低产品中杂质含量。以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑为起始物料,经缩合、氧化成盐、逆转化和成盐反应合成泮托拉唑钠的合成路线,产品总收率为67.3%,产品的总杂质在0.10%以下,产品结构经1HNMR、MS和IR验证。本改进工艺是适于工业化生产的经济环保的泮托拉唑钠合成工艺。

心脏瓣膜置换术术后应用质子泵抑制剂对华法林初期抗凝效果的影响分析

目的探讨心脏瓣膜置换术术后采用质子泵抑制剂(PPI)对华法林初期抗凝效果的影响。方法120例心脏瓣膜置换术术后接受华法林初期抗凝治疗的患者,基于是否服用PPI分为对照组、奥美拉唑肠溶胶囊组、泮托拉唑钠肠溶胶囊组,每组40例。对照组术后服用华法林抗凝,未服用PPI;奥美拉唑肠溶胶囊组在华法林抗凝治疗基础上给予奥美拉唑肠溶胶囊治疗,泮托拉唑钠肠溶胶囊组在华法林抗凝治疗基础上给予泮托拉唑钠肠溶胶囊治疗。比较三组患者术后国际标准化比值(INR)、停药率、INR>3的次数、4周华法林的平均日剂量、住院期间INR控制情况及不良反应发生率。结果治疗前、治疗第1周后、治疗第2周后,三组患者INR比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗第1、2、3、4周后,三组患者INR均高于本组治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗第3、4周后,对照组INR分别为(2.33±0.14)、(2.50±0.15),奥美拉唑肠溶胶囊组分别为(2.49±0.18)、(2.69±0.21),泮托拉唑钠肠溶胶囊组分别为(2.38±0.19)、(2.51±0.18)。治疗第3、4周后,奥美拉唑肠溶胶囊组INR明显高于对照组、泮托拉唑钠肠溶胶囊组,且三组患者比较差异有统计学意义(P<0.05)。奥美拉唑肠溶胶囊组停药率明显高于对照组、泮托拉唑钠肠溶胶囊组,且三组患者比较差异有统计学意义(P<0.05);三组患者INR>3的次数、4周华法林的平均日剂量和INR控制在目标范围内的比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者心血管事件和消化道出血发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论心脏瓣膜置换术患者术后使用奥美拉唑肠溶胶囊可强化华法林初期抗凝的效果,减少华法林使用量,但是联合使用时应对INR进行密切监测。也可协同服用泮托拉唑钠肠溶胶囊,其对华法林初期抗凝效果影响较小,确保抗凝治疗顺利进行。

抗哇巴因抗体及抗前海葱苷原A抗体的制备及其应用

为了探索内源性钠泵抑制因子在高血压发生中的作用，利用家兔免疫制备了抗哇巴因抗体及抗前海葱苷原Ａ 抗体，并对其特性进行了鉴定。利用该两种抗体和ＥＬＩＳＡ 法检测了高血压病人血浆及牛血清中哇巴因样及前海葱苷原Ａ 样钠泵抑制因子水平。检测结果发现原发性高血压病人血浆中存在哇巴因样物质水平（０．１３２±０．０２１ｍ ｏｌ／Ｌ）和前海葱苷原Ａ 样物质水平（０．１０２±ＤＦ８．８ｎｍ ｏｌ／Ｌ）；牛血清中哇巴因样物质的水平（１．６±０．２７ｎｍ ｏｌ／Ｌ）明显高于前海葱苷原Ａ 样物质水平（０．２２２±０．０８６ｎｍ ｏｌ／Ｌ）。证明内源性钠泵抑制因子哇巴因样及前海葱苷原Ａ 样物质在哺乳类动物血液里循环存在，是两种新的强心苷类固醇激素。

高钠盐摄入对钠泵抑制因子水平和钠-钾泵活性的影响

目的 :探讨长期摄入高钠盐饮食引发高血压的机理。方法 :以普通饲料和 1.5 % Na Cl溶液饲喂雄性 Sprague-Dawley大鼠 6周 ,颈动脉插管直接测量血压 ,EL ISA检测血浆中、肾上腺和下丘脑组织中哇巴因样物质 (oubain- likecom pound,OL C)和前海葱苷原 A样物质 (proscillaridin- likecom pound,PL C)免疫反应性 ,在有和无哇巴因存在的条件下水解 ATP测定 Na+ - K+ - ATP酶活性。结果 :高血压组动脉血压较对照组明显升高 (P<0 .0 0 1) ,体重、肾重、肾重 /体重比率、血浆中及肾上腺和下丘脑组织中OL C和 PL C水平分别明显高于对照组 (P<0 .0 0 1) ,肾脏Na+ - K+ - ATP酶活性明显低于对照组 (P<0 .0 0 1)。结论 :长期摄入高钠盐饮食可能通过体液容量扩张刺激肾上腺和下丘脑分泌 OL C和 PL C入血循环 ,抑制组织细胞特别是血管平滑肌细胞膜 Na+ - K+ - ATP酶活性 ,引起细胞内 Na+和游离 Ca2 +浓度升高而导致血压升高。

注射用雷贝拉唑钠治疗十二指肠球部溃疡出血多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照临床研究

迄今未有注射用雷贝拉唑钠治疗十二指肠球部溃疡出血的临床研究。目的:评价不同剂量和用法注射用雷贝拉唑钠治疗十二指肠球部溃疡出血的有效性和安全性。方法:采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照试验设计。纳入105例经胃镜检查确诊的十二指肠球部溃疡出血患者,随机分为四组。A、B、C组分别给予静脉滴注注射用雷贝拉唑钠20 mg qd、40 mg qd和20 mg bid,对照组给予静脉滴注奥美拉唑钠40 mg bid,疗程均为5 d。以止血成功率作为主要疗效指标,以止血时间、输血量作为次要疗效指标。结果:A、B、C组和对照组止血成功率分别为96.2%(25/26)、92.6%(25/27)、100.0%(26/26)和100.0%(26/26),四组间差异无统计学意义(P>0.05)。A、B、C组和对照组中位止血时间分别为24(24,72)h、24(24,72)h、24(24,48)h和24(24,48)h,四组间差异无统计学意义(P>0.05)。疗程中四组患者均未输血。仅C组1例患者发生不良反应,表现为疗程结束后白细胞数量轻度减少。结论:三种剂量和用法的注射用雷贝拉唑钠治疗十二指肠球部溃疡轻中度出血均安全、有效,以20 mg bid疗效更佳。

乌本苷免疫活性物和组织中钠泵容量的关系

依赖于Na+、K+的Na+-K+-ATP酶(EC3.6.1.3,钠泵),广泛存在于哺乳类动物细胞质膜上,是催化Na+、K+跨膜主动运输的质膜酶,除维持正常的细胞内外离子浓度梯度外,对细胞能量代谢也有重要影响,许多疾病的发生是由于钠泵活性异常引起.研究证明有2种特异性的内源性钠泵抑制因子在?..

奥美拉唑的合成

由2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化一锅煮方法制得2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。该产物与三氯异氰尿酸直接进行氯化反应得到关键中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物,在过量的甲醇钠存在下与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑同时进行缩合和甲氧基化反应制得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑。产物再经三氯化磷还原和高硼酸钠氧化最终制得奥美拉唑,总收率为48.7%。中间体和奥美拉唑的结构经1HNMR、MS测试技术确证。

吉林大学第一医院598例患者应用注射用泮托拉唑钠合理性分析

目的:了解我院注射用泮托拉唑钠的使用情况,并对其使用合理性进行分析,为临床用药提供参考。方法:利用计算机随机选取2012年3月应用注射用泮托拉唑钠的病例中1/3的病例进入样本,共计598例,对其用药科室、用药基本情况、适应证、治疗效果、不良反应、用药评价与联合用药是否合理进行分析。结果:用药不合理率高达37.29%(223/598),主要不合理现象为无明确用药指征和用药疗程过长。结论:质子泵抑制剂(PPI)应用不合理现象较为普遍,医院需进一步强化其规范化应用。

雷贝拉唑钠治疗消化性溃疡的临床观察

目的:雷贝拉唑钠10mg/d在消化性溃疡治疗中的疗效及安全性,并与奥美拉唑20mg/d进行比较。方法:采用随机开放对照临床研究。将消化性溃疡患者随机分为四组。A组:口服雷贝拉唑钠片每次10mg;B组:口服奥美拉唑胶囊每次20mg,每日1次;C、D组:在A、B两组基础上分别睡前加服雷尼替丁150mg。结果:四组患者平均胃内ph值,平均中位ph值,夜间平均胃内ph值、夜间平均中位ph值及症状积分下降率比较:C组和D组明显优于A组和B组;A组、B组之间,C组、D组之间无差异。整个试验过程中四组不良反应率分别为2.3%、2.6%、3.3%、3.1%,不良反应发生率相似。结论:雷贝拉唑钠10mg能安全、有效地治疗消化性溃疡,其缓解症状、抑制胃酸的疗效与奥美拉唑20mg相当。

人血浆部分纯化的内源性钠泵抑制物生物学特性

本研究采用高效液相色谱分析法两次纯化步骤,部分纯化人血浆内源性钠泵抑制物(ESPI),进而分析其生物学特性:1.抑制Na,K-ATP酶,2.抑制钠泵活性,3.竞争性地抑制~3H-巴因与红细胞上的受体或Na,K-ATP酶结合,4.具有“剂量-反应”抑制作用,5.其抑制作用具有可逆性,6.结合于Na,K-ATP酶的E_2构型。

一锅法合成泮托拉唑钠

将2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑在碱性水溶液中反应制得中间体,直接将其萃取至二氯甲烷中,然后用NaClO进行氧化,接着成盐、精制得到泮托拉唑钠。研究了氧化反应温度、氧化剂用量及滴加速度对泮托拉唑纯度的影响,得出了较佳的氧化反应条件。在此条件下泮托拉唑钠的纯度可达99.7%以上,总收率可达78.3%。

右旋雷贝拉唑钠对大鼠消化性溃疡的药效研究

目的比较右旋雷贝拉唑钠、左旋雷贝拉唑钠及消旋雷贝拉唑钠对大鼠消化性溃疡的作用。方法建立大鼠幽门结扎型胃溃疡模型和乙酸型十二指肠溃疡模型。通过测定胃酸总分泌量、p H值、胃溃疡指数、十二指肠溃疡面积、溃疡抑制率等指标,观察右旋雷贝拉唑钠、左旋雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠的抗溃疡作用。结果与模型组比较,右旋雷贝拉唑钠1.8,3.6 mg/kg可显著抑制幽门结扎型模型的胃酸总分泌量和胃溃疡指数,升高胃液p H值。右旋雷贝拉唑钠组的胃酸分泌抑制率和胃溃疡抑制率均高于等剂量的左旋体组和消旋体组。与模型组比较,右旋雷贝拉唑钠1.8,3.6 mg/kg组十二指肠溃疡面积显著降低。右旋雷贝拉唑钠的十二指肠溃疡抑制率优于等剂量的左旋体和消旋体。结论右旋雷贝拉唑钠对大鼠消化性溃疡具有改善作用。右旋雷贝拉唑钠抗溃疡作用强于等剂量的左旋雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠。

神经节苷脂GM_1和GM_3对兔红细胞膜钠泵活性的影响

我们从人脑和肝组织中分离获得的神经节苷脂单组分GM_1和GM_3对兔红细胞膜钠泵活性影响进行了研究。GM_1的组成中比GM_3多一个半乳糖-N-乙酰半乳糖残基。实验表明:GM_1对兔红细胞膜钠泵有激活作用,而GM_3则为非竞争性抑制作用,V_m发生改变而K_m不变。提示外源性GM_1和GM_3的掺入,对钠泵的激活和抑制作用,可能通过诱导细胞膜微环境的改变,或直接结合于膜上的特殊位点,引起钠泵构象的改变而影响其活性。

降压治疗与细胞内离子的研究

本文报告了37例原发性高血压(EHT)用钙离子阻滞剂硝苯吡啶和血管紧张素转换酶抑制剂巯甲丙脯酸的降压效果与细胞内Na、K和Ca含量的变化。结果显示EHT病人的白细胞Na、Ca增高而K正常。降压治疗后两组均显示白细胞Na降低,P值分别为硝组<0.01,巯组<0.05。白细胞Ca则仅在硝组降低,P值<0.025。对细胞膜转运异常与高血压的关系。

300例住院患者注射用泮托拉唑钠应用情况与合理性分析

目的:了解住院患者注射用泮托拉唑钠的使用情况及用药合理性,为合理用药提供参考。方法:利用合理用药软件,抽取2016年7月—2016年9月嘉兴市第一医院(以下简称"我院")使用注射用泮托拉唑钠的出院患者300例的病历资料,对注射用泮托拉唑钠的适应证、用法与用量等进行合理性分析。结果:300例使用注射用泮托拉唑钠的住院患者中,男性157例(占52.33%),女性143例(占47.67%);年龄15~91岁,平均58.97岁;主要来自肿瘤外科、肝胆外科、肿瘤内科等。300例患者中,不合理使用注射用泮托拉唑钠者98例,不合理用药率为32.67%,主要不合理用药类型为用药疗程偏长及无明确用药指征。结论:我院住院患者注射用泮托拉唑钠的使用存在不合理现象,应制订明确的质子泵抑制剂使用规范,避免过度用药。

雷贝拉唑钠在幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡患者中的应用效果

目的:探讨以雷贝拉唑钠为中心的四联方案治疗幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡(DU)的临床效果。方法:选取2015年1月-2016年2月笔者所在医院消化内科收治的100例Hp阳性DU患者为研究对象。根据随机数字表法将其分为观察组(53例)和对照组(47例)。对照组患者给予传统四联疗法,即"奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾"的四联方案;观察组质子泵抑制剂(PPI)替换为雷贝拉唑钠。疗程为14 d。对比两组患者的治疗有效率、Hp根除情况及不良反应发生情况。结果:观察组患者治疗总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(字2=7.231,P<0.05)。观察组患者Hp根除率为96.23%(51/53),明显高于对照组的80.85%(38/47),差异有统计学意义(字2=5.527,P<0.05)。两组均无因严重不良反应而中断治疗患者。结论:以雷贝拉唑钠为中心的四联方案治疗Hp阳性DU的效果显著,可提高Hp根除率,不良反应小,安全性高。

钠⁃葡萄糖协同转运蛋白⁃2抑制剂联合胰岛素泵对T2DM患者HOMA⁃IR、ET及FMD水平的影响

目的分析钠⁃葡萄糖协同转运蛋白⁃2抑制剂(SGLT⁃2)联合胰岛素泵对2型糖尿病(T2DM)患者稳态模拟胰岛素抵抗指数(HOMA⁃IR)、内皮素(ET)及内皮舒张功能(FMD)水平的影响。方法选取唐山弘慈医院2019年8月至2021年月8月收治的T2DM患者93例,按照治疗方案不同(遵医嘱)分为对照组(胰岛素泵)45例和观察组(SGLT⁃2抑制剂+胰岛素泵)48例。对比两组治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FIns)、HOMA⁃IR、胰岛β细胞功能指数(HOMA⁃β)、ET、FMD水平及不良反应。结果两组治疗后HbA1c、FBG、2hPBC水平均下降,且观察组治疗后HbA1c、FBG、2hPBC水平均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后FIns、HOMA⁃IR水平低于对照组,HOMA⁃β水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后ET水平低于对照组,FMD水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。对照组不良反应发生率13.32%,观察组不良反应发生率4.16%,两组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论T2DM患者应用SGLT⁃2抑制剂联合胰岛素泵治疗可有效控制血糖水平,进一步改善HOMA⁃IR、ET及FMD水平。

埃索美拉唑钠合成工艺的改进

目的优化埃索美拉唑钠大生产制备工艺,使得产品质量和收率符合车间生产需求,解决产品收率低,磺化物高难以处理的问题。方法5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3.5二甲基-2-吡啶基）甲基硫代-1H苯并咪唑经过螯合2h在0.5N催化剂的作用下在-10~10℃下,选择1.0~1.1N过氧化氢异丙苯作为氧化剂反应,经过一系列后处理,在10倍乙腈下成盐反应可以得到埃索美拉唑钠。结果本工艺制备得到的埃索美拉唑钠纯度和含量符合质量要求,磺化物小,总摩尔收率达到60%左右。结论该工艺生产的埃索美拉唑钠质量符合产品质量标准,收率大幅提高至总摩尔收率60%,符合车间生产需要。

右旋雷贝拉唑钠的合成

2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐(化合物2)与2-巯基苯并咪唑(化合物3)经缩合反应制得2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(化合物4),化合物4经不对称氧化、成钠盐制得右旋雷贝拉唑钠(化合物1),总收率为56%(以化合物2计),纯度99.91%,ee值99.96%。

手性金属卟啉催化氧化制备埃索美拉唑钠工业化工艺

基于埃索美拉唑钠是一种性能优异的质子泵抑制剂,是治疗消化性溃疡的有效药物,采用手性金属卟啉催化剂催化氧化的新工艺,实现埃索美拉唑钠的工业化生产,目标产物经过核磁共振谱,质谱和比旋光度证实,并研究反应时间、溶剂、温度及催化剂用量对工艺的影响。研究结果表明:由2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑在质量分数为20%的Na OH水溶液和TBAB作用下生成奥美拉唑硫醚,再由奥美拉唑硫醚在氧气和NaOH作用下高效合成埃索美拉唑钠;当奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑钠的反应时间为3.0 h,溶剂为甲苯,反应温度为80℃,奥美拉唑硫醚与手性金属卟啉摩尔比为1:(3.7×10-5)时,反应产率和对映选择性最高,大规模工业化生产的总收率可达60%,对映体过量百分比高达98.9%。