吲哚美辛二元醇质体凝胶剂的制备与质量研究

目的:优化吲哚美辛(IND)二元醇质体凝胶的处方工艺,并进行药效学研究和稳定性考查。方法:以平均粒径Y1和包封率Y2为因变量,磷脂用量X1、混合醇用量X_(2)、丙二醇用量X_(3)为自变量,采用星点设计-效应面法优化IND二元醇质体的制备工艺,并与卡波姆凝胶基质以1∶1比例研和制备IND二元醇质体凝胶,通过改良的Franz扩散池法考查IND凝胶、纳米乳与二元醇质体凝胶的体外透皮性能并进行IND二元醇质体的初步稳定性考查;采用热板法和醋酸扭体法考查IND三种制剂的体内镇痛作用。结果:最优处方工艺为IND0.50g,磷脂0.46g,混合醇8.45mL,丙二醇2.15mL,制备的IND二元醇质体凝胶的平均粒径为(81.80±1.04)nm,包封率为(72.61±1.01)%,与预测值相对误差分别为2.36%、2.29%。IND二元醇质体凝胶的稳态渗透速率常数为(0.646 7±0.007 30)μg·cm^(-2)·h^(-1),是普通凝胶的2.16倍,纳米乳的1.43倍;IND二元醇质体凝胶能明显抑制小鼠的热板添足反应和醋酸扭体反应。结论:制备的IND二元醇质体凝胶剂粒径小,分布较为均匀,具有良好的体外透皮吸收性能和体内镇痛作用,稳定性良好,为IND用于局部炎症治疗的新剂型研究提供依据。

基于星点设计和响应面法的支架焊合件成形工艺优化

通过对焊合件的材料、结构及工艺进行分析,确定关键影响工序。对原冲压工艺方案进行多工序仿真模拟,并分析仿真结果,找寻产生开裂缺陷的原因。通过增加焊合件预成形设计和改变坯料的形状来改善工序间的载荷传递,建立以焊合件的最大减薄率和最大回弹量为优化目标,以冲压速度、摩擦因数、压边力和模具间隙为设计变量的响应面模型,结合二阶响应面法与DesignExpert,采用星点设计试验方法对支架焊合件的工艺参数进行优化,确定最佳参数组合为:冲压速度1263mm·s^(-1)、摩擦因数0.15、压边力598k N、模具间隙4.55mm。试产结果表明:通过预成形方案与优化工艺参数可以解决支架焊合件开裂及回弹问题。

直肠用美沙拉嗪温敏凝胶的制备及质量评价

目的 制备一种具有缓释和保留性能,用于直肠给药的美沙拉嗪温敏凝胶(MZ-Gel)。方法 以胶凝温度为评价指标,采用星点设计-响应面法对泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的用量进行优化。以Franz扩散池法进一步考察体外释药行为,得到最佳处方并对其进行质量评价。结果 MZ-Gel优化处方为P407 22.56%,P188 3.34%,胶凝温度为(32.8±0.3)℃;MZ-Gel的体外释药符合一级动力学特征,具有缓释效果;胶凝时间平均值为38.3 s,pH平均值为4.07,膨胀系数平均值为4.81%,持水率平均值为99.78%;红外表征表明,美沙拉嗪的加入并没有破坏温敏凝胶结构。结论 此方法制备工艺简单,性质稳定且具有良好的体外释药特征。

甲磺酸溴隐亭自微乳的研制及其质量评价

目的制备甲磺酸溴隐亭自微乳制剂,并进行质量评价。方法通过饱和溶解度测定筛选油相、乳化剂、助乳化剂;通过配伍试验、绘制伪三元相图确定处方;再以粒径、载药量为指标,应用星点设计-响应曲面法优化处方;最后对自微乳的显微形态、自乳化时间、粒径和载药量的影响因素、溶出度、稳定性进行质量评价。结果最优处方三乙酸甘油酯21.33%,PEG 40氢化蓖麻油41.74%,PEG 40036.93%。经优处方制备的自微乳,显微形态为内相规整且分布均匀的球形,自乳化时间22.7 s,粒径为16.81 nm,载药量为19.79 mg·g^(-1),且并未因稀释倍数、温度和离心改变发生较大变化,溶出度有大幅度提高,在4、25℃和冷热循环系统下贮藏稳定。结论研制出的甲磺酸溴隐亭液体自微乳工艺较好,粒径分布均匀,载药量较高,体系稳定。

基于星点设计-响应面法研制黄精益智仁复合固体饮料及抗疲劳作用研究

以黄精、益智仁、茯苓、芡实、枸杞、山药、大枣、山楂等8味药食同源地道药材,开发一款具有抗疲劳功能的黄精益智仁固体饮料(PASB)。利用单因素以及星点设计-响应面试验优化其煎煮提取工艺,喷雾干燥制得的固体饮料,并通过小鼠负重游泳试验考察抗疲劳效果。结果表明最佳煎煮工艺为:料液比1∶13 g/mL,煎煮时间100 min,浸泡60 min,煎煮两次。同时动物实验结果显示,PASB能够延长小鼠负重游泳时间,降低血乳酸、血清尿素氮的堆积,提高肝糖原含量,表明黄精益智仁固体饮料具有较好的抗疲劳活性。

二氢丹参酮I自微乳的制备及其肝靶向性研究

目的 构建难溶性天然活性物质二氢丹参酮I(DHI)自微乳药物递送系统(DR),以提高DHI的溶解度,并使其具备一定的被动肝靶向性。方法 以药物在其中的溶解度为指标,初步筛选出油相、乳化剂和助乳化剂种类,并通过伪三元相图的绘制和星点设计-响应面优化法筛选出DR的最佳处方,之后对DR进行形貌表征、体外释放考察、稳定性评价及肝靶向性和肠滞留性研究。结果 DR最佳处方组成为DHI 3 mg(0.1%)、中碳链三甘油酯614.4mg(20.5%)、聚氧乙烯氢化蓖麻油944.1mg(31.5%)、PEG4001438.6mg(48%)。DR在室温下为红色澄清溶液,载药量为(1.240±0.014)mg/ml,显著提高了DHI的溶解度(40 ng/ml)。DR加水后形成微乳体系,呈淡蓝色乳光,TEM透镜观察可见粒子为均一的类球形,通过粒度仪测定其粒径为(104.50±0.45)nm,多分散系数(PDI)为0.241±0.004,Zeta电位为(–10.600±0.462)m V。体外释放结果显示,与DHI原料药相比,DR的释放速度和累积释放率提高了3~4倍,不同分散介质及稀释倍数(20~1000倍)对所形成微乳体系的粒径和PDI无明显影响。室温放置3个月后,DR的外观、粒径、PDI及含量均未见明显变化,表明其稳定性良好。体内分布研究表明,DR与原料药相比表现出显著的肝靶向性和肠道滞留性。结论 DHI自微乳给药系统制备工艺简单,性质稳定,显著提高了DHI的溶解度和体外释放速率,同时具有肝靶向性和肠道滞留性,可为DR用于治疗肝脏疾病提供一定的理论依据。

一种新的星图中星获取算法

提出一种新的星图中星获取算法——极值点法,利用最小二乘向量机(LSSVM)对原始星图的局部区域作灰度曲面最佳拟合,在拟合曲面上求解灰度极大值的像素点,获得星的中心点的初步位置。以初步位置为基础的星图像素聚类加速了星图中星的获取过程。以模拟星图中星的精确中心位置为参考,计算在不同噪声条件下测量位置与最近参考位置的距离平方倒数和的均值,优化 LSSVM 参数。为获得最佳星获取性能,卷积核为5×5像素的高斯LSSVM参数(σ2, γ)取(17,1.25)。该极值点法与矢量法相比,效率相当,但性能更好。

星点设计优化非病毒载体前阳离子脂质体的制备工艺

目的采用星点设计优化前阳离子脂质体的制备工艺并考察前阳离子脂质体的有关性质。方法以薄膜分散膜挤压法制备前阳离子脂质体,以平均粒径、转染效率为指标,考察鱼精蛋白(Protamine)与质粒DNA的比例、脂质体骨架材料CHETA浓度、CHETA与质粒DNA的比例3个因素对制备条件的影响,将实验结果用数学方法处理并进行方程模型拟合,根据拟合方程及反应曲面图确定指标的最优值和各因素相对应的最佳取值范围。以LacZ为报告基因转染肝癌细胞HepG2,定量测定β-半乳糖苷酶活性和总蛋白含量,并计算转染效率。结果影响平均粒径、转染效率的3个主要因子的最佳取值分别为:Protamine/DNA(2.5:1);CHETA(45%);CHETA/DNA(4:1)。所制前阳离子脂质体形态近似于球体,平均粒径228.9±8 nm,多分散指数为0.122±0.02,Zeta电位为?25.08±2.5 mV,载基因前阳离子脂质体转染HepG2肝癌细胞转染效率为24.26±2.6 mU.mg-1。结论星点设计应用简便、预测性好,制备的前阳离子脂质体符合设计要求。

星点设计-效应面法优化五味黄连洗液的水提工艺研究

目的优化五味黄连洗液的提取工艺。方法以加水倍数、提取时间为主要考察因素,以栀子苷、黄芩苷、黄连碱、盐酸小檗碱和干浸膏得率的综合评分为评价指标,采用星点设计-响应面法结合单因素法优化提取工艺,并进行验证试验。结果最优提取工艺为浸泡40 min,13倍水,提取2次,每次提取132 min。验证试验实测值与预测值的偏差为3.63%。结论星点设计-效应面法可用于五味黄连洗液提取工艺的优化,所建模型预测性好,所得工艺稳定可靠。

微波辅助低共熔溶剂提取覆盆子总黄酮的工艺优化及活性研究

以干燥覆盆子粉末为原料,总黄酮提取率为考察指标,优化微波辅助低共熔溶剂对覆盆子总黄酮的提取工艺,筛选低共熔溶剂的最优组合,并考察低共熔溶剂的摩尔比、含水量、液固比、微波功率、辐射时间、回流提取时间对提取效果的影响;星点-效面法优化提取工艺。通过测定纯化后的覆盆子总黄酮对DPPH、羟基自由基的清除率考察其抗氧化活性,测定对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌生长的影响考察其抑菌活性。结果表明:氯化胆碱/山梨醇的提取率较好,单因素试验结果表明低共熔溶剂的含水量、液固比、微波功率是影响总黄酮提取的主要因素,星点-效面法优化得到的最佳提取工艺为:氯化胆碱/山梨醇摩尔比为1∶2,含水量为31%、液固比为38 mL/g,微波功率为450 W,辐射时间为150 s,提取时间为60min,在该条件下总黄酮提取率为5.88%,与预测值相对误差为1.85%;抗氧化研究结果显示纯化后的黄酮具有良好的抗氧化活性,且与药物浓度呈量效关系,抑菌活性结果显示黄酮对三种常见菌均有一定的抑制作用。本研究采用微波辅助低共熔溶剂提取覆盆子总黄酮成分的效果较好,且提取纯化后的黄酮能够保持良好的抗氧化与抑菌活性。

薏苡仁油自纳米乳化体系的建立及体外释放

利用伪三元相图及星点设计-效应面优化等方法构建薏苡仁油自纳米乳化体系(CSO-SNEDS),对其进行特性表征和体外释放研究。试验结果显示:该体系最优配方为Tween60/Span20/丙三醇/薏苡仁油,其中薏苡仁油质量分数为16.11%,复合表面活性剂(Tween60/Span20质量比=9∶1)与助表面活性剂(丙三醇)的比例为3.54。CSO-SNEDS外观为黄色澄清的液体,经稀释可形成均一稳定的纳米乳,平均粒径、多分散指数、ζ-电位分别为47.52 nm,0.188和-15.7 mV。CSO-SNEDS在人工胃液和人工肠液中的体外释放动力学均符合Ritger-Peppas方程,拟合系数分别为0.731和0.912,释放机制为Fick扩散。

基于QbD理念对蜡骨架缓释片的优化

目的基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,剖析对照药的处方组成及关键工艺参数(CPPs),运用星点设计-效应面法优化蜡骨架缓释片的处方。方法以氯化钾为模型药物,运用失败模式和影响分析法(failure mode and effect analysis,FMEA)进行风险评估,确定CPPs,并采用星点设计-效应面法对CPPs进行优化,建立统计模型,得到最优的处方工艺。结果基于QbD理念,通过星点设计-效应面法对CPPs进行优化,以粉衣层明胶比例、粉衣层增重、隔离层层数、糖衣层增重为自变量,以0.25、0.5、1、2、4、6和8 h的累积释放百分率为因变量,绘制优化模型的效应面图,最终得到了最优的包衣工艺。建立了CPPs与CQAs的关联,并对最优包衣工艺进行验证,释放结果与预测值基本一致,自制片与参比制剂的体外释放行为一致。结论基于QbD理念,得到了优化模型的产品,符合预期的QTPP且质量稳定、可控。

基于星点设计的碟盘刀具截割煤岩性能评价与预测

为提高碟盘刀具截割煤岩性能,减小碟盘刀具载荷,以进给速度、切削厚度、振动频率设计了3因素5水平15组星点设计数值模拟,构建了数值模拟载荷回归模型,采用响应面法绘制等高线图确定了因素取值范围,根据熵值法分配权重后计算15组数值模拟综合评价值Wi,对比分析了碟盘刀具振动切削实验结果与回归模型预测值,验证回归模型的准确性。结果表明,通过星点设计与响应面法给出了进给速度、切削厚度、振动频率对碟盘刀具性能的影响范围。数值模拟结果与回归模型预测值平均偏差为1.98%,实验载荷谱径向载荷峰值均值与回归模型预测值平均偏差为14.19%。

星点设计响应面法优化纳米结构脂质载体载辛伐他汀的研究

目的利用星点设计响应面法优化制备纳米结构脂质载体载辛伐他汀的最佳制备条件。方法 采用星点设计响应面法,以乳剂的平均粒径、多分散指数和zeta电位为评价指标,考察处方中自变量OA浓度、P188浓度和微射流次数对制剂的影响,预测出最优制备条件。结果 优选出的最佳制备条件:OA浓度为40%(wt%),P188浓度为0.4%(w/v%),微射流机循环次数为4次。依据最佳制备条件完成纳米结构脂质载体载辛伐他汀的制备,平均粒径为174.7 nm,包封率94.1%,实际载药量18.2。结论 星点设计响应面分析法所建立的模型能较好地用于纳米结构脂质载体载辛伐他汀的处方优化,纳米结构脂质载体可以很好地实现SV包裹。

响应面法优化复方北冬虫夏草颗粒多糖提取工艺的研究

采用Box-Behnken设计星点响应面法对复方北冬虫夏草颗粒中多糖提取工艺进行优化研究。通过单因素试验考察料液比、提取时间和浸泡时间、提取次数4个因素对多糖得率的影响;通过Box-Behnken设计星点响应面试验,对北冬虫夏草、灵芝、甘草、大枣、小麦和桔梗中多糖提取工艺进行优化试验。优化后的提取工艺为:料液比1∶16.75(g/mL)、提取时间2 h、浸泡时间2.4 h、提取次数3次。通过Box-Behnken星点响应面试验方法进行的提取工艺优化,试验结果合理有效,优化效果良好。

星点设计效应面法优化一氧化氮供体型姜黄素胶束的制备工艺

目的采用星点设计效应面法优化一氧化氮(NO)供体型姜黄素胶束(curcumin micelle modified by nitric oxide donor,Cur-PLA-NO)的处方及工艺。方法以粒径、质量浓度及电位为评价指标,优化Cur-PLA-NO的制备处方及工艺,并对Cur-PLA-NO进行体外释放行为的评价;以bEnd.3细胞为体外血脑屏障模型,评价胶束递药系统协助姜黄素(curcumin,Cur)透过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的能力。结果确定Cur-PLA-NO的最优处方:胶束聚合物(mPEG-PLA-NO)和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate,HS15)以质量比为8∶6加入适量溶剂叔丁醇中,于60℃以500 r·min^(-1)磁力搅拌1 h,加入质量浓度1 mg·mL^(-1)冻干保护剂甘露醇,冻干后即得。依此条件制备的Cur-PLA-NO质量浓度为0.702 mg·mL^(-1),平均粒径为(26.41±0.35)nm,多聚分散系数(polymerdispersityindex,PDI)为0.23±0.005,Zeta电位为(-13.25±0.35)mV;体外释放结果表明,Cur-PLA-NO中Cur的释放符合一级动力学方程,无突释现象并缓慢释放;Cur溶液和Cur-PLA-NO中Cur透过BBB的百分率分别为27.5%±0.003%、42.2%±0.003%。结论依据星点设计效应面法优选的Cur-PLA-NO胶束,粒径可控、载药量高,呈现负电荷特性,且Cur-PLA-NO的构建能显著提高Cur透过BBB的能力。

星点设计-效应面法优化蒿甲醚自微乳释药系统

目的研究蒿甲醚自微乳释药系统(SMEDDS)的制备优化及体外评价。方法通过溶解度实验、伪三元相图的绘制及星点设计-效应面法,以粒径、Zeta电位和平衡溶解度为指标,筛选最优处方,并对蒿甲醚自微乳的理化性质和体外释药进行评价。结果蒿甲醚自微乳最优处方为:Cremophor RH40为39.29%、Transcutol HP为35.71%、MCT为25%;其平均粒径为24.52 nm,Zeta电位为-10.10 m V,平衡溶解度>88 mg/g。结论应用星点设计-效应面优化法得到蒿甲醚SMEDDS的最优处方,显著提高蒿甲醚的溶解度和体外溶出度。

星点设计-效应面法优化苍桂颗粒提取工艺

目的:采用星点设计-效应面法优化苍桂颗粒的提取工艺。方法:通过单因素试验考查浸泡时间、提取时间、加水倍数和提取次数对苍桂颗粒中木兰脂素、绿原酸、桂皮醛含量的影响。基于单因素以及体外抑菌实验的结果,应用星点设计考察提取时间、加水倍数、浸泡时间3个因素对苍桂颗粒中木兰脂素、绿原酸、桂皮醛含量以及抑菌作用的影响,对结果进行二项式方程拟合,用效应面法预测最佳水提工艺。结果:二项式拟合方程预测性良好,理论预测值与实际值偏差较小。在最佳提取工艺条件(浸泡时间为60 min,8倍量水提取2次,每次提取80 min)下,木兰脂素平均含量为9.58 mg·g^(-1),绿原酸平均含量为11.49μ·g^(-1),桂皮醛平均含量为11.33 mg·g^(-1),抑菌作用平均评分为88.11%。结论:星点设计-效应面法可以准确快速地优化苍桂颗粒的提取工艺。

柠檬桉油自微乳递送系统的制备及其药剂学性能

目的探讨柠檬桉油自微乳递送系统(SMEDDS)的制备及其药剂学性能。方法通过改变处方配比,制备不同的柠檬桉油自微乳,绘制伪三元相图确定微乳液的有效自乳化区域;以自微乳平均粒径为响应值,采用星点设计-效应面法对柠檬桉油自微乳处方进行优化,筛选柠檬桉油自微乳处方中的乳化剂和助乳化剂并验证;取最佳处方制备所得的柠檬桉油自微乳超纯水稀释10倍,观察外观,采用马尔文激光电位粒度仪测粒径大小、分布情况及Zeta电位。结果柠檬桉油SMEDDS的最佳处方是柠檬桉油(45%)为油相、巴斯夫15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15,36.7%)为乳化剂、无水乙醇(18.3%)为助乳化剂、乳化剂及助乳化剂比例为2∶1,滴加纯水9 mL,得外观呈半透明带蓝色乳光的柠檬桉油SMEDDS,激光粒径电位仪测得平均粒径为(49.05±0.33)nm,Zeta电位为(4.66±0.18)mV。结论柠檬桉油SMEDDS制备方法简便,重复性好,所得柠檬桉油SMEDDS外观良好,理化性质稳定。

微波水解-液相色谱-原子荧光光谱法测定硒蛋白中的硒代氨基酸

针对酶解法测定硒代氨基酸操作复杂,时间长,水解不完全且水解产物不稳定等问题,建立一种微波水解-液相色谱-原子荧光光谱仪测定硒蛋白中硒代氨基酸的方法。样品经HCl(6 mol/L)微波水解后,调节pH值至7.5,采用阴离子色谱柱,pH=6.0的(NH_(4))_(2)HPO_(4)(40 mmol/L)溶液为流动相,流速0.6 mL/min,等度洗脱12 min的条件对硒代胱氨酸(SeCys_(2))、甲基-硒代半胱氨酸(MeSeCys)和硒代蛋氨酸(SeMet)进行分离,用原子荧光光谱仪测定其含量。微波水解条件采用星点设计-响应面法进行优化,优选最佳水解条件为:称样量20 mg,水解温度150℃,水解时间40 min。SeCys_(2)、MeSeCys和SeMet均在0~100 ng浓度范围内呈线性关系,相关系数均大于0.999,检出限分别为0.07、0.03和0.14 mg/kg,RSD分别为5.6%、4.6%、3.7%(n=6)。用来测定硒代氨基酸,耗时短,成本低,水解完全,操作简单,水解产物稳定,能够科学评价硒蛋白中硒代氨基酸的组成,对硒蛋白产品的质量控制和溯源提供了科学方法,值得推广应用。