一步法合成甘氨酸叔丁酯及其盐酸盐

甘氨酸叔丁酯一般经由先合成氨基被保护的甘氨酸叔丁酯,再加氢脱去保护基而间接生成。采用溴乙酸叔丁酯与过量的液氨(1mol溴乙酸叔丁酯 600mL液氨)在-33～-35℃反应,成功地直接合成了甘氨酸叔丁酯。在甘氨酸叔丁酯的乙醚溶液中通入干燥的HCl气体,控制pH值大于6 5,且反复沉淀、过滤的操作方式,制得了甘氨酸叔丁酯盐酸盐。产物分子结构用元素分析、红外光谱及核磁共振谱(1HNMR)进行了鉴定。此法总得率86 3%,目标物的质量分数≥98%。

柱前衍生化-高效液相色谱法测定叔丁基肼盐酸盐的含量

建立了柱前衍生化-高效液相色谱法测定叔丁基肼盐酸盐含量的方法。以苯甲醛为衍生化试剂,色谱柱为Hypersil^(TM) BDS C_(18),柱温为25℃,流动相为甲醇,流速为1.0 mL/min,检测波长为298 nm。叔丁基肼盐酸盐在3.0~7.0mg范围内与其衍生物峰面积呈良好的线性关系,回归方程为Y=179 361X-112 865,R^2=0.999,RSD=0.68%,平均回收率为100.40%。本方法简便易行、样品前处理简单,具有较高的精密度与准确度。

虫酰肼的合成

以叔丁基肼盐酸盐为起始原料,与对乙基苯甲酰氯反应合成N-(4-乙基苯甲酰基)-N'-叔丁基肼,反应收率97.9%。其再与3,5-二甲基苯甲酰氯反应合成虫酰肼,纯度大于96%,总收率大于86%。

新型β2受体激动剂2-(4-氨基3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇盐酸盐对映异构体抗哮喘作用的比较

目的用整体动物实验法,比较2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇盐酸盐(2-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanol hydrochloride,SPFF)对映异构体抗哮喘作用的效果和作用强度。方法用豚鼠肺溢流方法观察SPFF及其对映异构体的扩张气道平滑肌作用和强度;用小鼠气管酚红排泌实验和家鸽气管纤毛运动实验考察SPFF异构体的祛痰作用。结果十二指肠给药后60 min时,(-)-SPFF(30、10、3μg.kg-1)、(±)-SPFF(100、30、10μg.kg-1)、(+)-SPFF(100、30、10μg.kg-1)对组胺诱导的豚鼠支气管收缩都具有不同程度的抑制作用,(-)-SPFF的作用强度分别是(±)-SPFF和(+)-SPFF的1.4倍和5.7倍;(±)-SPFF(10、7.5、5 mg.kg-1)及其异构体对小鼠气道黏液分泌没有影响;(-)-SPFF(0.04、0.1 mg.kg-1)、(±)-SPFF(0.1、0.25 mg.kg-1)可显著促进气管纤毛运动,而(+)-SPFF对纤毛运动没有明显的促进作用;口服或静脉给予(-)-SPFF对小鼠的急性毒性低于(+)-SPFF。结论(-)-SPFF的抗哮喘作用优于(+)-SPFF。

培哚普利叔丁胺片和盐酸贝那普利片对急性心肌梗死患者左心室重构的影响

目的探讨培哚普利叔丁胺片(商品名:雅施达)和盐酸贝那普利片(商品名:洛汀新)对急性心肌梗死(AMI)患者血流动力学、外周血生化及左心室重构的影响。方法选择2017年8月至2020年8月重庆医科大学附属第三医院心血管内科收治的84例AMI患者为研究对象,按照随机数字表法分为雅施达组和洛汀新组,每组42例。患者入院后均给予急诊冠脉介入治疗及常规对症治疗,直至血管再通、血压稳定后,雅施达组给予培哚普利叔丁胺片,洛汀新组给予盐酸贝那普利片,比较治疗前及治疗6个月后两组患者血流动力学指标[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)]、超声心动图指标[左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVSD)、左心室后壁厚度(LVPWD)、左室射血分数(LVEF)]、外周血生化指标[血管内皮生长因子(VEGF)、脂质运载蛋白2(LCN2)]及肝肾功能指标[天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿素氮(BUN)及血肌酐(Scr)]变化。结果治疗6个月后,两组患者SBP较治疗前明显升高,HR较治疗前降低(P<0.05);两组超声心动图指标中LVESD、LVEDD、LVPWD值较治疗前降低(P<0.05),LVEF值较治疗前提高(P<0.05);两组血清VEGF较治疗前提高(P<0.05),血清LCN2水平较治疗前降低(P<0.05);治疗6个月后,雅施达组血清Scr水平高于治疗前和洛汀新组(P<0.05)。结论培哚普利叔丁胺片和盐酸贝那普利片治疗AMI患者均可改善其血流动力学及HR,且对左心室重构起到逆转效应,并能上调血清VEGF水平,对血清LCN2含量起到抑制作用,二者功效相当,但培哚普利叔丁胺片会造成血清Scr水平升高,肾功能异常患者慎用。

盐酸布替萘芬的合成工艺改进

目的：改进盐酸布替萘芬的合成工艺。方法以萘为起始原料，经氯甲基化反应制得1-氯甲基萘，再被甲胺取代得到关键中间体N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，后与对叔丁基氯苄缩合，经成盐、重结晶得到盐酸布替萘芬精制品。结果盐酸布替萘芬合成总收率为45.5%，纯度99.88%，所得产品经质谱（MS）、核磁共振氢谱（1H-NMR）和红外光谱（IR）确证。结论改进后的工艺操作简单，适合工业化生产。

4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯的合成工艺改进研究

目的对4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯的合成工艺进行研究。方法以甘氨酸乙酯盐酸盐和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始原料,定向合成4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯。结果合成了目标化合物4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯,并利用1H-NMR、MS确证了结构。结论对4-羰基氮杂环庚烷-N-叔丁氧羰基丁酯的工艺进行了优化,优化后的工艺操作性好,反应条件温和,更适于药品的工业化生产。

盐酸左氧氟沙星滴眼液抑菌剂添加及包装材料相容性研究

目的研究7个生产企业的65批盐酸左氧氟沙星滴眼液的现行质量标准以及苯扎溴铵、苯扎氯铵、羟苯乙酯、三氯叔丁醇4种抑菌剂的添加状况和包装材料的相容性,为提高其质量标准提供参考。方法对盐酸左氧氟沙星滴眼液的现行6个质量标准及常用的苯扎溴铵、苯扎氯铵、羟苯乙酯、三氯叔丁醇4种抑菌剂的测定方法进行研究,建立HPLC法对抑菌剂苯扎溴铵、苯扎氯铵、羟苯乙酯的含量进行测定,并对不同包装材料相容性进行考察。结果现行6个质量标准不统一,有的未对抑菌剂进行控制,包装材料对抑菌剂三氯叔丁醇存在吸附作用,有些抑菌剂与其包装材料搭配存在缺陷。结论现行质量标准有待统一,应加强对抑菌剂的控制,建议改进包装材料。

聚异丁烯丁二酸酐衍生物合成工艺研究

以氨基酸酯盐酸盐、聚异丁烯丁二酸酐(PIBSA)为主要原料,N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂,基础油为溶剂,经反应合成了聚异丁烯丁二酸酐衍生物类乳化炸药用乳化剂。考察了氨基酸酯盐酸盐种类、基础油种类、反应物配比、反应温度及反应时间等因素对乳化剂性能的影响。优化反应条件为:以220 N基础油为溶剂,n(PIBSA)∶n(o-叔丁基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐)=1.0∶1.1,反应温度140℃,反应时间6 h。此合成工艺简单,安全可靠,适合工业化生产。所合成乳化剂临界乳化剂用量为1 g,乳胶基质水溶值为1.26%,适合用于制备乳化炸药。

盐酸N-叔丁基羟胺的合成及表征

N-叔丁基羟胺是一种重要的N-烷基取代羟胺衍生物。本文以叔丁胺为起始原料,经过缩合、氧化、水解、成盐等反应合成了N-叔丁基羟胺盐酸盐,总收率65.8%。所得化合物经1HNMR、13CNMR、HRMS、IR、UV表征,并利用TG-DSC和PXRD技术研究了目标化合物的晶型特征。工艺所用苯甲醛可以反复回收利用,操作简单,成本较低,利于工业化生产。

2-(4-氨基苯基)-6-叔丁基-1H-吡唑[1,5-b][1,2,4]三唑的合成工艺改进

介绍了在碱催化条件下以对硝基苯甲腈为起始原料,醇解生成对硝基苯甲亚胺酸甲酯,继而氨化、肟化一锅反应,并采用氢化还原的方法最终合成2-(4-氨基苯基)-6-叔丁基-1H-吡唑[1,5-b][1,2,4]三唑,总收率达68.6%。

高效液相色谱法测定盐酸布替萘芬中两种基因毒性杂质

目的 建立高效液相色谱法测定盐酸布替萘芬中两种基因毒性杂质1-氯甲基萘和对叔丁基苄氯的残留。方法 色谱柱YMC Triart C_(18)(4.6×250 mm,3μm),流动相0.1%磷酸水溶液∶乙腈=45∶55,流速1.0 mL·min^(-1),紫外检测波长220 nm。结果 1-氯甲基萘、对叔丁基苄氯保留时间、分离度良好,空白无干扰。一定浓度范围内,1-氯甲基萘、对叔丁基苄氯线性关系良好,r分别为0.9998、0.9997。1-氯甲基萘的加标回收率(n=9)范围为90.21%~94.69%,RSD为1.4%;对叔丁基苄氯的加标回收率(n=9)范围为89.13%~93.59%,RSD为1.7%。结论 本法操作简便,测定结果准确,重复性好,可用于盐酸布替萘芬中两种基因毒性杂质1-氯甲基萘和对叔丁基苄氯的检测,为药品质量的控制提供了重要参考依据。

2-邻苯二甲酰亚胺-2-去氧-β-D-半乳吡喃糖乙硫苷供体制备工艺的优化

目的优化2-邻苯二甲酰亚胺-2-去氧-β-D-半乳吡喃糖乙硫苷供体的制备工艺。方法以2-氨基-2-去氧-D-半乳糖盐酸盐为原料,采用氨基保护、苯亚甲基化和硅基化等7步化学反应,利用1HNMR、13CNMR及LC-MS(ESI)验证化合物的结构。结果以总收率为25.4%制备了化合物Ⅰ。结论所用方法比报道的反应步骤减少两步,提高了制备效率。