基于毒性整体早期评价的“十八反”中药配伍禁忌毒性表征的研究思路及方法

鉴于目前中药毒性研究主要存在的体外评价不能全面真实地反映机体状态、传统的检查方法对毒性早期评价不敏感和毒性评价指标不能综合判断中药配伍是否致毒、增毒的问题,本文通过构建"毒性整体早期评价筛选-验证及优化-应用"的中药靶器官毒性早期评价的研究方法,主要包括基于代谢动态指纹谱对靶器官毒性整体早期评价生物标志物的筛选、优化和验证、生物学意义的阐释以及在中药配伍禁忌中的应用等研究内容,试图寻找敏感的、先于常规生化指标变化的靶器官毒性早期评价生物标志物。通过分析"十八反"配伍组合作用于整体动物后生物标志物的变化规律,发现黑顺片具有心脏毒性,半夏、瓜蒌、贝母、白蔹以及白芨均无心脏毒性,反药配伍组合后均产生心脏毒性且相较黑顺片单味药毒性均有所增加,明确回答"半蒌贝蔹及攻乌"中药配伍前后是否致毒、增毒的科学问题。

甘遂配伍甘草对大鼠肝脏CYP3A2影响

目的: 研究中药“十八反”中甘遂与甘草配伍对大鼠肝脏CYP3A2在mRNA水平、蛋白表达及酶活性方面的调控作用.方法: RT PCR检测大鼠肝脏CYP3A2mRNA水平;WesternBlotting检测大鼠肝脏CYP3A2蛋白表达;通过红霉素N 去甲基反应评价CYP3A2酶活性.结果: 在mRNA水平、蛋白表达、酶活性方面,甘遂单用组均高于其他组.结论: 甘遂、甘草可能存在基于药物代谢酶机制的药物间相互作用.

中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用研究思路与方法

随着人类社会对健康需求的日益提高和科学认知水平的不断深入,中药的合理应用以及安全性和有效性问题受到社会的广泛关注。随着以"十八反"为代表的中药配伍禁忌研究逐渐深入,对中药配伍禁忌物质基础的认知达到新的水平。本文基于中医配伍理论体系中的代表性禁忌配伍药组为研究对象,通过构建毒效生物学评价相关联、配伍毒性效应物质相兼顾、体外-体内药物相互作用评价相结合和药味配伍-成分协同分层次递进研究等中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用的适宜研究方法和技术体系,形成了以反药组合-毒效物质-量毒效关系-体内外转化与代谢特征相互关联的中药配伍禁忌复杂毒效物质研究思路,为中药配伍禁忌现代研究提供了有益的参考和借鉴。

古今治疗中风病“十八反”反药同方配伍研究

目的:运用数据挖掘方法分析含"十八反"药物治中风病古今方剂配伍和治疗特点。方法:收集规范古代及近现代中风病方剂中含"十八反"反药组对的处方,运用关联规则对方剂进行高频药物挖掘,对方剂剂型、年代进行对应分析。结果:经整理获得古今中风病"十八反"反药同方方剂共173首,其中古代方剂111首,近现代方剂62首。相反药对以半夏-附子使用最多,共76首。古今含"十八反"药物治疗中风方剂高频药物存在显著差异(P<0.05)。结论:古今治疗中风均重视治痰,但古方用药以天南星、川芎、全蝎、天麻、白附子、白僵蚕为主,偏于熄风通络化痰,病机方面重视痰瘀邪实;近现代方用药以甘草、茯苓、白术、陈皮为主,偏于益气健脾化痰,病机方面重视正气亏虚。

基于关联规则的中药配伍禁忌配伍特点的分析

目的以数据挖掘的方法分析中药配伍禁忌的组成特点和配伍方式,寻找配伍禁忌特定的属性组和,揭示配伍禁忌部分标志性属性。方法基于关联规则挖掘的方法 ,从药物的性味归经属性上挖掘药典中的中药配伍禁忌组合与常用药对之间的属性组合差异。结果部分属性组合如热-肺、热-寒、热-苦、热-甘、胃-热等在配伍禁忌中出现频率很高,而在药对中的出现频率则很低。其他属性组合如肾-肺、心-肺、脾-肺等在配伍禁忌和药对中都出现较多,特异性较差。结论通过挖掘研究,证明在配伍禁忌组合中存在着特定的性味归经属性组合,与药对存在明显的差异。若用于判别其他可能的配伍禁忌组合还需要进一步研究。

基于药物代谢酶的中药十八反研究

"十八反"是中药药性理论的重要组成部分,是古今临床医家用药配伍禁忌的核心内容,几千年来指导和影响着中医临床安全用药。随着人类社会的进步和对医疗健康的需求不断提高,中药安全性问题日益受到社会广泛关注,而"十八反"则是目前中药安全性研究亟待解决的关键科学问题。"十八反"中药反与不反的客观界定及其科学本质的阐明,对完善中药配伍禁忌理论,丰富和发展中药配伍理论体系具有重大意义。细胞色素P450酶作为人体重要的Ⅰ相药物代谢酶系统,对药物代谢和药物之间的相互作用有着重要影响。中药以合并用药为主且其中许多成分或许为P450酶的底物、诱导剂或抑制剂,因此有可能存在基于P450酶的中药相互作用。本课题组将现代药理学中药物相互作用的分子基础P450酶引入中药相互作用的研究,对十八反中各组药物与药物代谢酶的关系进行了较系统的研究,为揭示一类基于药物代谢酶的中药相互作用模式,阐明中药配伍产生相反作用的分子机制和中药十八反配伍禁忌的科学内涵提供了实验依据。

甘草相反药临床应用调研与配伍特点关联分析

目的通过对中部、东部地区不同三级甲等中医院十八反甘草组反药应用情况进行调研和对比分析,探讨临床应用十八反甘草组反药同方配伍的应用及其特点。方法从不同地区的临床应用处方中筛选含有甘草组十八反药对的处方,采取关联规则的方法对药物的配伍特点进行分析。结果两地区支持度较高的药物有甘草、海藻、茯苓、昆布、桂枝、白芍、丹皮、桃仁、夏枯草、柴胡等。甘草、海藻在两地区中支持度均为最高。两地区支持度较高的药对为海藻-甘草、甘草-茯苓、海藻-茯苓、海藻-昆布、甘草-昆布、甘草-桂枝等;东部地区支持度较高的是甘草-海藻,其次为海藻-昆布、甘草-昆布等;中部地区除了甘草-海藻外,支持度较高的是茯苓-甘草、茯苓-海藻、白芍-甘草。两地区支持度较高的核心药组为海藻-甘草-茯苓、海藻-甘草-昆布、海藻-甘草-桂枝、甘草-茯苓-桂枝、海藻-甘草-白芍等;东部地区支持度较高的是甘草-海藻-昆布、甘草-海藻-茯苓、甘草-鸡内金-海藻、鸡内金-海藻-茯苓、甘草-鸡内金-茯苓等,以化痰消积类药物为主;中部地区支持度较高的是茯苓-甘草-海藻、甘草-桂枝-海藻、白芍-甘草-海藻、茯苓-甘草-桂枝、茯苓-丹皮-甘草等,以化痰健脾、温通活血药配伍为主。结论临床上存在十八反甘草组反药同方配伍的情况,其中以甘草-海藻的配伍居多,但是十八反同方配伍药物在中部和东部地区的临床应用存在一定的差异。

十八反附子半夏同方配伍的关联规则研究

目的:探讨十八反附子半夏同方配伍运用时药物的组成规律,分析其配伍特点。方法:通过收集历代附子半夏配伍方剂502首,运用关联规则的方法进行数据挖掘。结果:附子半夏同方配伍方剂的核心药物为人参、甘草、肉桂、茯苓、白术等,核心药对为半夏-附子、半夏-人参、人参-附子、半夏-肉桂等,核心药组为半夏-人参-附子、半夏-附子-甘草、半夏-附子-肉桂、半夏-茯苓-附子等;与半夏附子配伍同用相关度高的药对有当归-熟地、当归-白芍、黄芪-当归等。结论:提示附子半夏同方配伍的方剂多以温阳化痰为主,多配伍益气扶正、理气健脾、养血活血等药物。

基于UPLC-Q-TOF-MS代谢组学技术研究淫羊藿-川芎对骨关节炎大鼠的调控作用

目的基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱联用仪(ultra performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry,UPLC-Q-TOF-MS)代谢组学技术探究骨关节炎大鼠的血浆代谢特征及淫羊藿-川芎配伍对骨关节炎大鼠代谢的调控作用。方法SD大鼠随机分成正常组、假手术组、模型组、病理经时评价组、淫羊藿组、川芎组、淫羊藿-川芎组(40 g/kg)、阳性药物组(盐酸氨基葡萄糖0.12 g/kg+塞来昔布1.00 g/kg)。模型组、病理经时评价组和各给药组采用交叉韧带-半月板损伤术建立骨关节炎模型,造模第6周各给药组给予相应药物干预,正常组、模型组给予等体积蒸馏水。采集0、2、4、6、8、10、12、14周大鼠血浆,通过病理组织学及血浆中基质金属蛋白酶-13(matrix metalloproteinase-13,MMP-13)检测结果评价药效,UPLC-Q-TOF-MS技术分析大鼠血浆代谢轮廓,并结合多元统计分析,检测各组大鼠血浆代谢相关生物标志物的变化。结果造模4周后MMP-13水平明显升高(P<0.01),给药8周后显著下降(P<0.01)。基于代谢组学发现给药组大鼠血浆中2种潜在生物标志物发生明显变化,分别为溶血磷脂酰胆碱(16∶0)、磷脂酰胆碱(18∶0/20∶4),主要涉及磷脂代谢通路。结论淫羊藿、川芎单用和两者配伍均可回调差异代谢物治疗骨关节炎大鼠,且配伍效果优于单用。

中药十八反甘草组临床应用调查研究

目的：探析十八反甘草药组临床应用规律。方法：检索某省级三甲医院近3年来（2009.11—2012.11）十八反甘草组应用情况,并对其进行分析、归纳和总结。结果：与甘草临床同用频率依次为海藻〉醋甘遂〉醋大戟〉醋芫花,且海藻占八成以上,甘遂、大戟和芫花均用其醋炙品。就配比而言,除了海藻用量常超过炙甘草（常为炙甘草的2~3倍）外,醋甘遂、醋芫花和醋大戟的用量均常低于炙甘草,且均常为炙甘草用量的1/10最多见。就与甘草组十八反药组配伍的药物情况而言,与炙甘草反药组配伍前6名的药物分别为茯苓、桂枝、白芍、牡丹皮、炒桃仁和红参。结论：在十八反甘草组中,与甘草配伍应用最多的为海藻,而甘遂、大戟等的配伍在临床上均有应用,说明了十八反同方应用在临床中也是客观存在的,并非绝对的配伍禁忌。本研究将对甘草组十八反药组临床应用组方具有一定的指导意义。

基于关联规则等方法的十八反藜芦类反药配伍方剂特点分析

探讨"十八反"藜芦类反药配伍方剂年代、剂型和用药特点。从96 429张方剂中搜集到藜芦类方剂100首,采用关联规则、对应分析的方法分析药物配伍、年代和剂型之间的关联关系。藜芦类方剂在在配伍药物方面,与细辛、附子、雄黄、苦参、川芎、人参、肉桂、桔梗、干姜、当归等配伍较多。用法以外用散剂居多。藜芦类反药配伍方剂以宋代运用频率最高,剂型以外用散剂为主,该类方剂较为重视与温阳益气、燥湿化痰、行气活血等药物的配合运用。

1949-2009年海藻、甘草同方配伍临床应用文献分析

探讨近60年(1949-2009年)的现代文献中海藻、甘草反药同方配伍在临床中的应用特点。利用关联规则对其组方配伍特点进行挖掘,并对剂量、疾病等进行统计分析。海藻、甘草同方配伍的复方中核心药物为昆布、当归、柴胡、夏枯草、牡蛎、陈皮等;核心药对为昆布-甘草,昆布-海藻,当归-海藻,当归-甘草,柴胡-甘草,夏枯草-海藻等;主要治疗的疾病是乳腺和甲状腺疾病等;海藻、甘草的用量分别集中在10～15 g和3～9 g;复方中海藻、甘草用药比例在7∶3～8∶2。海藻、甘草反药同用常配伍活血化痰药;主要治疗乳腺和甲状腺疾病等;甘草用量小于海藻。

“十八反”甘草与甘遂、芫花、大戟反药配伍的方剂特点分析

目的:运用关联规则和对应分析等方法,分析含"十八反"甘草与甘遂、芫花、大戟古方的配伍药物、剂型、年代、用法、组方药味数目等特点。方法:采用PASW18进行数据统计和处理,用关联规则和对应分析等数据挖掘方法进行分析研究。结果:甘草与逐水药反药同方在配伍方面,较为重视与温阳、化痰、理血等药的配合,以肉桂、干姜、细辛、半夏、当归、大黄、川芎等药为主。剂型涉及膏、丸、汤、散等8种;唐代多用汤剂,宋代多用散剂,清代均为膏剂;用法明清以前内服为主,清代主要为外用膏剂。结论:"十八反"甘草与逐水药同方配伍高频药物以温阳、化痰、理血等功效为主;剂型以膏最多,丸、汤次之;用法方面外用多于内服。

中药联合使用中的隐性十八反与十九畏

目的:揭示中药使用中的十八反与十九畏联合应用的情况及避免联合使用应注意的问题。方法:对含十八反及十九畏的中成药的用药特点进行分析,并对避免中成药与中成药以及中成药与中草药联合使用时可能出现的十八反药物提出了建议。结果与结论:(1)分别含有十八反或十九畏的中成药与中成药、中成药与中草药易于联合使用;(2)含十八反或十九畏的中药联合使用后一旦出现医疗事故医院及医师的责任将不可避免;(3)中成药的说明书中应当注明所含的十八反及十九畏药物,以引起医师的注意。