靶向晚期肾细胞癌治疗新药--替沃扎尼(tivozanib)

肾细胞癌(RCC)简称肾癌,亦称肾腺癌,是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤,占肾脏恶性肿瘤的80%~90%,是最常见的侵袭性恶性肿瘤。早期肾癌在临床上并无明显症状,通常在体检时偶然发现。肾癌最常见的组织病理类型为透明肾细胞癌,其次为乳头状肾细胞癌及嫌色肾细胞癌,以及集合管肾癌等少见类型。15%~20%患者表现为局部晚期或转移性肾腺癌,20%~40%患者发展为转移性疾病原发性肿瘤,手术切除后转为危害性极大的肾脏实质恶性肿瘤。随着世界人口平均寿命的延长和医学影像学的进步,肾癌早期发现率下降,而发病率呈逐年增长趋势。靶向治疗肾腺癌新药tivozanib,暂译名为替沃扎尼,制剂的稳定成分是盐酸盐。替沃扎尼是一种口服、强效、高选择性和安全性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药,由日本协和麒麟(Kyowa Kirin)制药公司首先发现,美国Aevo抗肿瘤制药公司参与研制,日本协和发酵麒麟制药公司承担在亚洲和中东开发用于治疗固体实体瘤。早在2006年,Aevo公司启动替沃扎尼治疗肾腺癌的研发进程。2012年日本Astellas Pharma公司加盟。2012年9月30日,Aveo制药与Astellas公司联合向美国食品药品管理局(FDA)提交替沃扎尼上市许可申请,申请用于治疗晚期肾细胞癌一线治疗。2013年6月,FDA以临床试验设计不可接受等理由拒绝替沃扎尼上市申请,并要求重新在美国开展Ⅲ期临床试验。替沃扎尼用于治疗乳腺癌的临床试验再次遭遇失败。接连重挫使Aevo公司先前的合作伙伴美国Biogen生物技术公司和日本Astellas制药公司先后取消合作协议。2015年12月,新合作伙伴美国EUSA制药公司加入合作开发替沃扎尼协议,取得该药的研发和销售授权,旨在将其开发成为治疗晚期肾腺癌的三、四线药物。2017年6月22日,欧盟人用药品委员会(CHMP)发布支持替沃扎尼治疗肾腺癌的积极意见,欧盟根据代号TIVO-1的临床试验结果,试验显示替沃扎尼比德国拜耳制药公司的索拉非尼(sorafenib)不良反应发生风险更低,于2017年7月3日正式批准盐酸替沃扎尼胶囊用于肾腺癌一线治疗,商品名为Fotivda。Aveo制药继续开展代号为TIVO-3的Ⅲ期临床试验,将替沃扎尼与索拉非尼进行随机、开标、多中心对照的研究,评价复发或难治性晚期肾腺癌患者,这些患者先前已进行两次或三次系统治疗,包括至少一种除索拉非尼或替沃扎尼之外的VEGFR激酶抑制药。试验结果由盲法独立放射学审查委员会评估。其他功效终点表明替沃扎尼组中位无进展生存期为5.6个月,对照组为3.9个月。中位总生存期,替沃扎尼组为16.4个月,对照组为19.2个月。客观缓解率替沃扎尼组为18%,对照组组为8%。危险比(HR)=0.73,95%CI=(0.56,0.95),P=0.016。2021年3月10日,FDA批准盐酸替沃扎尼胶囊上市,商品名为Fotivda。该文对盐酸替沃扎尼胶囊的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

晚期肾细胞癌治疗新药Tivozanib的研究进展

目的:了解晚期肾细胞癌(RCC)治疗新药Tivozanib的研究进展,为其在国内的上市及临床应用提供参考。方法:以"肾癌""肾细胞癌""新药""Tivozanib"等的中英文为关键词,在欧洲药品管理局(EMA)网站与Pub Med、Elsevier、中国知网、万方等数据库中组合检索2010年1月-2017年12月发表的国内外相关文献,对Tivozanib的药理作用机制、适应证、用法用量、药动学、临床研究及安全性评价等方面的研究进展进行归纳和总结。结果:获得有效文献22篇。Tivozanib是一种强效、高选择性、口服用血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂,欧盟委员会已于2017年8月24日批准上市,用于晚期和转移性RCC患者的一线治疗;推荐剂量为每日口服1 340μg,连续服药21 d,休息7 d,每个治疗周期为28 d。药动学研究提示,Tivozanib的血药峰浓度为67.5~94.3 ng/m L,24 h血药浓度-时间曲线下面积为1 180~1 641 ng·h/m L,血浆白蛋白结合率>99%,消除半衰期为4.5~5.1 d。相关临床研究表明,Tivozanib的最大耐受剂量为1.5 mg;Tivozanib组患者的中位无进展生存期(m PFS)为10.3个月,显著长于安慰剂组的3.3个月(P=0.010)。Tivozanib和索拉非尼的对比研究显示,Tivozanib组患者的m PFS、客观缓解率分别为11.9个月、33.1%,显著长于/高于索拉非尼组的9.1个月、23.3%(P=0.042,P=0.014);两组患者发生3级及以上不良反应的比例分别为61%、70%,因不良反应而终止、暂停、减量治疗的比例分别为4%vs.5%、19%vs.36%、14%vs.43%。结论:Tivozanib作为晚期RCC的治疗新药,其临床疗效确切、安全性较高,可为RCC患者的临床一线治疗提供新的药物选择。

Tivozanib的合成

3,4-二甲氧基苯胺(2)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯经取代、环合、水解、脱羧及氯代反应制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6);或以2、米氏酸和原甲酸三甲酯为原料,经取代、环合、氯代反应制得6。6与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(7)进行醚化反应后,再与3-氨基-5-甲基异噁唑进行成脲反应制得抗肿瘤药tivozanib,总收率约35%～37%(以2计)。

Tivozanib

肿瘤的增长与扩散依赖于新血管的生成或血管的新生。血管内皮生长因子受体(VEGFR)能促进内皮细胞的增殖,增强血管的渗透性,是控制新生血管生成的重要调控因子之一。Tivozanib是一种新型高选择抑制VEGFR的喹唑啉脲类化合物,体内外实验表明本品具有显著的抗血管生成和抑制抗肿瘤生长的活性,目前对肾细胞癌的治疗正在进行Ⅲ期临床实验。

治疗肾细胞癌新药:血管内皮生长因子受体抑制剂tivozanib

tivozanib为选择性血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂,由AVEO制药公司生产,于2017年8月28日获欧盟、冰岛及挪威药品管理局批准用于治疗成人晚期肾细胞癌。本文从药效学、药动学、临床疗效及安全性等方面对tivozanib进行介绍。

替沃扎尼抑制甲状腺癌细胞和血管内皮细胞的增殖

目的研究新型酪氨酸激酶抑制剂替沃扎尼对甲状腺癌细胞株SW579和血管内皮细胞株HUVEC增殖的影响及作用机制。方法 SW579和HUVEC暴露于不同浓度(1、2、4、8和16μM)的替沃扎尼至72 h,无药物处理的细胞作为对照。采用CCK-8细胞活度测定、图像分析技术及分裂细胞荧光免疫染色观察评价替沃扎尼对细胞增殖的影响,应用流式细胞仪进行细胞周期时相分析。结果细胞活度测定显示,替沃扎尼对两种细胞的生长增殖均有明显的抑制作用(P<0.05),并呈浓度依赖性及时间依赖性,两种细胞半数抑制浓度(IC50)分别约为4μM和8μM。图像分析显示,在IC50作用下,替沃扎尼使两种细胞的细胞密度降低,分裂指数下降(P<0.05)。细胞周期时相分析表明,替沃扎尼可使SW579和HUVEC发生细胞周期休止,但分别休止于G1期和G2/M期(P<0.05)。结论替沃扎尼对甲状腺癌细胞和血管内皮细胞的增殖均有显著的抑制效应,其作用是籍细胞周期休止作用而实现,但在两种细胞所诱发的细胞周期休止时相不同。替沃扎尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂可通过靶向癌细胞和血管内皮细胞来治疗甲状腺癌。

抗癌药替沃扎尼的合成研究进展

肾细胞癌(亦称肾癌)是最常见的侵袭性恶性肿瘤之一,对于晚期肾癌,药物治疗尤为关键。小分子靶向新药替沃扎尼是一种口服、强效、高选择性和安全性的VEGFR酪氨酸激酶受体抑制剂,具有明显的抗肿瘤及抗血管生成作用,市场应用前景广阔。本文总结了替沃扎尼的合成方法、晶型类别,并讨论了各合成方法的优缺点,为替沃扎尼及其中间体的合成研究和工业化生产提供帮助。

盐酸替沃扎尼一水合物的合成

目的:考察盐酸替沃扎尼一水合物(1)的合成工艺。方法:以3,4-二甲氧基苯乙酮(2)为起始原料,经过硝化、还原、环合、氯化、缩合、成脲及成盐等7步反应,制得盐酸替沃扎尼一水合物(1)。结果:中间体及目标产物1经核磁共振氢谱、电喷雾离子化质谱和(或)元素分析确证结构,总收率35%。结论:本合成工艺原料易得,反应条件温和,操作简便,收率稳定。

4-氨基-3-氯苯酚的制备

4-氨基-3-氯苯酚（1）是制备酪氨酸激酶抑制剂替沃扎尼（tivozanib）的重要中间体，可由N-（2-氯苯基）羟胺经Bamberger重排生成，但N-（2-氯苯基）羟胺不易制得，并且在制备过程中需用较为昂贵的重金属铂，大大提高了生产成本。