2-芳基-4-吗啉-6-三氮唑基嘧啶环类衍生物的合成及抗肿瘤PI3K抑制剂的活性

为筛选到活性更好的抗肿瘤PI3K抑制剂,以2,4-二羟基吡啶为原料,经氯化后和吗啡啉反应、碘代、Sonogashira偶联、脱保护基与叠氮化反应得到三氮唑中间体8～13,最后经Suzuki反应,偶联上芳基得到2-芳基-4-吗啉-6-三氮唑基嘧啶14～27,其结构均经1HNMR和LC-MS确证。用MTT法评价了化合物14～27对PI3K高表达的人卵巢细胞A2780增殖的抑制活性,其中,在化合物测试浓度为10μmol/L时,14和25的抑制活性均高于正在临床实验的阳性对照药物GDC-0941和BEZ-235,抑制率分别达到76.7%与77.2%。这两个化合物在小鼠体内代谢良好,其中化合物25更为优异t1/2为3.2 h,药时曲线下面积AUC0-∞为34 193（ng·h）/mL。

6-三氮唑-4-氨基喹唑啉类新型抗肿瘤药物的合成及活性研究

目的:找到活性更好的的新结构抗肿瘤药物。方法:以氨基苯甲酸为原料,经碘代、合环、氯代、亲核反应、Sonogashira偶联并脱掉三甲基硅基,与叠氮化合物反应6步反应得三氮唑中间体,最后Suzuki偶联得到18个目标化合物,其结构均经1H-NMR和LC-MS确证。用MTT法评价了其对EGFR高表达的乳腺癌细胞株SKBR3和非小细胞肺癌细胞株A549的抑制活性。结果与结论:大多数化合物对A549细胞株的抑制能力均比拉帕替尼强,其中化合物7对SKBR3和A549细胞株均表现出强于对照药拉帕替尼的细胞活性,IC50分别是4.7,0.025 mol·L-1,小鼠体内代谢优异,并且对A549细胞有一定的治疗作用,有可能弥补拉帕替尼在非小细胞肺癌治疗方面的不足。