NIPBL基因突变致德朗热综合征临床表现和遗传学研究分析

目的对我国NIPBL基因突变的德朗热综合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)1型患儿进行基因型和表现型分析。方法以知网、万方、PubMed数据库为文献来源,检索建库至2022年9月发表的相关文献。本研究共纳入41例CdLS1型患者,其中1例来自四川省妇幼保健院儿科个案报道,其余40例均来自文献综述。回顾性分析这41例CdLS1型患者的基因型与表现型特征。结果我国CdLS1型患者临床表现主要为特殊颅面畸形100.0%(41/41)、肢体畸形100.0%(41/41)、智力障碍100.0%(21/21)、矮小症97.1%(33/34),偶有先天性心脏病(5例)、肾囊肿(3例)、隐睾(2例)、腭裂(2例)、癫痫(2例)等表现,尚无合并先天性膈疝病例报道。诊断年龄为生后胎儿期至12岁,产前诊断6.1%(2/33),新生儿期诊断30.3%(10/33)。本研究CdLS1型患儿中移码突变26.8%(11/41)、剪切突变24.4%(10/41)、错义突变22.0%(9/41)、无义突变22.0%(9/41),CdLS1患者基因型与表现型比较结果差异无统计学意义(H=3.005,P=0.391)。结论本研究CdLS1型患者中,经典型80.5%,非经典型14.6%,疑似4.9%,尚未发现基因型与表型相关。总结并分析CdLS1型患者的临床特点和基因分型,可为临床上早期识别和诊断提供参考。

抗果蝇Trio蛋白抗体的制备及鉴定

目的:制备兔抗果蝇Trio蛋白的抗体。方法:以RT-PCR扩增Trio的1 173 bp的基因片段并克隆入pET28a(+)和pGEX-4T-1(His)6C表达载体中,表达并纯化Trio-His、Trio-GST融合蛋白。用纯化的Trio-His融合蛋白免疫家兔产生抗Trio的抗体,用Trio-GST亲和层析法进行纯化并采用Western blot法检测抗体生物学活性。结果:表达的Trio-His蛋白以包涵体的形式存在,用His亲和层析法分离纯化后得到较纯的Trio-His融合蛋白,以纯化的Trio-His免疫家兔制备的兔抗Trio的抗体,经Western blot分析显示该抗体可与果蝇S2细胞Trio特异性结合。结论:获得具有良好特异性的兔抗Trio抗体,为进一步研究Trio的功能奠定了基础。

Hiatt-Neu-Cooper神经发育综合征一例

Hiatt-Neu-Cooper神经发育综合征(HINCONS)是一种与7p14上RALA的杂合突变密切相关、以智力发育障碍或全面性发育落后为突出表现的罕见神经发育遗传病,目前尚无有效治疗手段。本文报道1例HINCONS患儿,主要表现为全面性发育落后,特别是语言和运动发育落后、全身肌张力减低、身材矮小、特殊面容及先天性室间隔缺损,实验室生化检查未见明显异常,头颅MRI提示透明隔间隙、穹窿间隙增宽,家系全外显子组测序提示患儿携带RALA基因c.475(exon4)A>G(p.K159E)变异,为新发变异。现结合文献报道的12例HINCONS患者临床特征进行回顾分析,以期为HINCONS的临床诊断与遗传咨询提供参考依据。

TRIO的扩增和高表达与膀胱肿瘤细胞的快速增殖有关

目的TRIO基因位于染色体5p扩增区、编码1种在细胞周期调节中起主导作用的蛋白,本研究旨在了解TRIO的扩增和表达是否与膀胱肿瘤细胞的快速增殖有关。方法Ki67标记染色(Ki67LI)、荧光原位杂交(FISH)和定量PCR法(LightCyclerTMPCR)被用于研究。结果TRIO基因扩增与膀胱肿瘤细胞的快速生长相关(P<0.0001)。膀胱肿瘤分化越差、临床分期越高,Ki67LI与TRIO基因扩增数目均越高。含2317例组织微阵列FISH结果显现TRIO扩增仅见于1.8%早期膀胱肿瘤(pTa)(9例/499例),而在膀胱癌(pT1-4)高达12.8%(62例/485例)。定量PCR法进一步证实TRIO在显示5p扩增的膀胱癌组织高表达。结论TRIO扩增与膀胱肿瘤细胞的快速增殖有关,TRIO扩增和高表达可能在膀胱癌的发展过程中发挥重要作用。

先天性糖基化障碍Ⅰq型患儿基因检测结果分析和文献回顾

目的对1例先天性糖基化障碍(CDG)-Ⅰq型患儿的临床特征和遗传学特点进行分析,并进行文献回顾。方法收集1例CDG-Ⅰq型患儿临床资料,对患儿及其父母进行全外显子组家系测序(Trio-WES)。对筛选出的变异位点进行生物信息学分析,并采用Sanger测序进行验证。检索同类病例报道文献,总结CDG-Ⅰq型患儿临床和遗传学特征。结果患儿主要表现为发育迟缓伴特殊面容,头颅磁共振成像提示脑外间隙增宽。Trio-WES检测结果提示患儿SRD5A3基因存在复合杂合变异[NM_024592.5:c.411G>A(p.Trp137Ter)和c.208_c.209insA(p.Asp70Glufs*150)],该变异dbSNP数据库、千人基因组数据库和ExAC数据库均未收录,ClinVar和HGMD数据库也未见该变异位点相关报道。共检索到国内外报道的34例CDG-Ⅰq型患儿的详细临床信息,主要临床特征为发育迟缓、眼部疾病、皮肤病和其他表型,SRD5A3基因变异类型主要为无义变异和移码变异。结论报道的CDG-Ⅰq型患儿为SRD5A3基因新发变异所致,丰富了SRD5A3基因变异谱。Trio-WES有助于CDG-Ⅰq型的精准诊断。

一个罕见智力发育障碍家系的临床特征及基因变异分析

目的:分析一个罕见智力发育障碍家系的临床特征和致病基因变异。方法:收集某智力发育障碍家系中4个成员的临床资料,提取各成员的外周血DNA和RNA,采用全外显子组测序和Sanger测序进行基因变异的筛查和验证。结果:该家系先证者表现为重度智力发育障碍、语言运动发育迟缓、大头畸形、高额头和小下颌等,检测到TRIO基因c.4084T>C(p.Y1362H)新发变异;该变异可使高度保守的1362位上的氨基酸由酪氨酸变成组氨酸,导致蛋白质鸟嘌呤核苷酸交换因子1结构域的破坏。先证者姐姐表现为轻度智力发育障碍、小头畸形、眼距宽等,检测到TRIO基因c.2046+1G>T新发变异;该变异可导致剪接位点的破坏,使mRNA第11号外显子多出5个碱基,预测会产生一个含有724个氨基酸的截短蛋白。其父母表型正常,TRIO基因均为野生型。结论:TRIO基因c.4084T>C和c.2046+1G>T可能是该家系的潜在致病变异。

TRIO基因变异致常染色体显性遗传性智力发育障碍临床特点及遗传学分析

目的:总结TRIO基因变异致2例常染色体显性遗传性智力发育障碍(MRD)患儿的临床表型和基因型特点。方法:回顾性研究郑州大学附属儿童医院神经内科2019年4月、2023年1月确诊的2例TRIO基因变异致常染色体显性MRD患儿的临床资料,总结其临床特征、基因分析及随访情况。结果:2例患儿年龄分别为6岁5个月及5月龄,均为男性,临床表现均有癫痫发作、认知功能及运动障碍,智能发育低下。例1合并有小头畸形、注意力缺陷障碍、共济失调、攻击行为;例2有巨颅畸形。头颅磁共振成像结果提示:例1存在小脑萎缩,例2为非特异性蛛网膜下腔增宽、胼胝体发育不全。2例患儿染色体核型及染色体拷贝数变异分析检查结果均未见异常。全外显子基因测序结果提示其TRIO基因均存在未见报道的新生错义变异[分别为NM_007118:c.4289C>A(p.Thr1430Lys)和c.4111C>A(p.His1371Asn)]。2例患儿经应用康复功能训练及多种抗癫痫发作药物均不能完全有效控制发作。结论:TRIO基因的新生错义变异c.4289C>A(p.Thr1430Lys)、c.4111C>A(p.His1371Asn)为2例患儿的遗传学病因,可导致罕见的常染色体显性MRD44型及63型。

TRIO基因相关儿童智力发育障碍的临床特点和基因分析

目的总结TRIO基因相关儿童智力发育障碍(MRD)的临床表现和基因特点。方法病例系列研究,回顾性收集首都医科大学附属北京儿童医院神经内科及郑州大学第三附属医院儿科2019年8月至2024年3月就诊的9例TRIO基因相关MRD患儿病例资料,包括性别、年龄、智力及运动发育、外观、癫痫发作、头颅影像学和基因结果,总结其临床特点及基因型表型特点。结果9例患儿中男6例、女3例,4例患儿符合MRD63型表型,表现为中重度发育落后伴大头畸形;5例患儿符合MRD44型表型,表现为轻中度发育落后伴小头畸形。伴有明显特殊面容(枕部扁平、眉毛粗重、连眉、耳朵大、手指短小、肤白发黄和斜视等)5例,伴有癫痫发作2例(肌阵挛发作和失神发作各1例),伴有喂养困难4例,伴有先天性白内障、先天性心脏病、反复感染、眼底改变(漆裂纹样改变)各1例。9例患儿携带的TRIO基因变异均为新生变异,包括8个变异位点,其中错义变异7个、移码变异1个,分别为c.3232C>T/p.R1078W(2例)、c.3920A>G/p.Y1307C、c.4112A>T/p.H1371L、c.4283G>T/p.R1428L、c.4394A>G/p.N1465S、c.6041T>C/p.I2014T、c.6821G>A/p.R2274H、c.7027delC/p.Q2343Sfs*70。2例变异位点位于Spectrin结构域,4例位于鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)D1结构域,2例位于GEFD2结构域,1例(移码变异)位于PH2-SH3结构域。移码变异者表现为失神发作和轻度发育落后,表型最轻。肌阵挛发作癫痫患儿加用丙戊酸联合左乙拉西坦发作控制,失神癫痫患儿加用丙戊酸联合拉莫三嗪发作控制。9例患儿均进行积极康复训练,发育缓慢进步。结论TRIO基因相关儿童MRD表现为不同程度的发育落后,多伴有大头或小头畸形,特殊面容,伴或不伴癫痫发作;变异类型以错义变异为主,错义变异大多集中于Spectrin结构域和GEFD结构域,p.R1078W可能为相对热点变异,移码变异者表型相对较轻。

Poirier-Bienvenu神经发育综合征遗传学分析

目的采用全外显子组家系测序(Trio-WES)分析1例早发性癫痫患儿的基因变异情况,探讨Poirier-Bienvenu神经发育综合征(POBINDS)的致病因素。方法收集1例早发性癫痫患儿的临床资料,对该患儿及其父母行Trio-WES,变异位点采用Sanger测序进行验证。通过生物信息学分析评估变异位点的危害性。结果患儿于3月龄时即表现出反复肌阵挛性癫痫发作,行丙戊酸钠治疗后,虽发作频次有所降低,但仍无法控制。Trio-WES结果提示患儿CSNK2B基因发生错义变异[c.560T>G(p.Leu187Arg)],其父母该位点均为野生型,属新发变异。根据基因检测结果和临床症状,患儿被明确诊断为POBINDS。检索公共SNP数据库(ESP数据库、千人基因组数据库和ExAC数据库)未发现该变异位点信息。Sanger测序证实该变异位点存在。蛋白结构模拟分析结果显示,c.560T>G(p.Leu187Arg)变异可能会导致酪蛋白激酶2(CK2)四聚体结构稳定性降低,从而影响其生物学功能。结论CSNK2B基因变异导致的POBINDS可能是患儿癫痫反复发作的致病因素,提示临床对于早发性、难治性癫痫,应考虑POBINDS的可能。

CANT1基因变异导致Desbuquois发育不良Kim变异型临床特征与遗传学分析

目的通过分析1例手部外观无异常的汉族Desbuquois发育不良(DBQD)患儿的临床与遗传学特征,进一步拓展中国人群DBQD的表型和基因变异谱。方法收集DBQD患儿的临床资料,采用全外显子组家系测序(Trio-WES)检测患儿及其父母的基因变异情况,采用生物信息学分析和晶体结构分析评估变异位点的生物危害性,并采用Sanger测序进行验证。通过文献回顾总结DBQD的临床特征和基因变异谱。结果患儿具有特殊容貌(扁平圆脸、眼球突出、鼻梁低平)、发育迟缓、脊柱侧弯和双足疼痛等临床特征,但手部外观无异常。Trio-WES检测结果显示,患儿CANT1基因发生纯合变异c.494T>C(p.Met165Thr),其父母为该变异位点的杂合携带者。SIFT、Polyphen-2和Mutation Taste在线软件预测c.494T>C变异可对蛋白或蛋白产物造成有害影响。Sanger测序证实变异位点存在。晶体结构预测提示c.494T>C(p.Met165Thr)变异可能会导致蛋白局部结构稳定性降低,进而影响蛋白功能。根据患儿手部特征、临床表型和基因检测结果诊断为DBQD-Kim变异型。通过文献回顾分析41例CANT1基因变异导致的DBQD患者的特征,共发现32个CANT1基因变异,其中错义变异15个、移码变异11个、无义变异3个、非编码区变异3个、拷贝数缺失变异1个;在DBQD 1型患者中,CANT1蛋白第300号精氨酸变异(p.Arg300His或p.Arg300Cys)发生频率最高;而Kim变异型患者主要以第156号丝氨酸变异(p.Ser156Phe)和第226号缬氨酸变异(p.Val226Met)为主。结论DBQD-Kim变异型患儿广泛的骨骼异常表现可能是由CANT1基因纯合变异所致。结合临床表型和基因检测结果可明确诊断DBQD,并进行分型。

WNT信号通路基因位点单体型与中国汉族人群非综合征型唇腭裂发病风险的关联

目的:拟在1008个中国人群非综合征型唇腭裂(non-syndromic oral clefts,NSOC)核心家系中探索WNT信号通路相关基因位点单体型在疾病发生风险中的作用。方法:本研究数据来自一项全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS),研究人群为“唇腭裂基因和交互作用的国际合作研究”项目在中国地区募集的806个非综合征型唇裂合并或不合并腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)核心家系和202个非综合征型单纯腭裂(non-syndromic cleft palate,NSCP)核心家系。分别在NSCL/P和NSCP家系中,通过传递不平衡检验(transmission disequilibrium test,TDT)探索基因单体型与疾病的关联。经过Bonferroni多重检验校正后,统计学检验的显著性阈值均设为P<3.47×10^(-4)。单体型关联分析通过plink(v1.07)软件完成。结果:经过数据质量控制后,NSCL/P核心家系和NSCP核心家系各纳入7个基因上的144个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点进行分析。NSCL/P家系中69个单体型与NSCL/P存在关联(P<0.05),NSCP家系中34个单体型与NSCP存在关联(P<0.05),但经过Bonferroni多重检验校正后,关联均不具有统计学意义(P>3.47×10^(-4))。结论:未发现WNT信号通路相关基因位点单体型在NSCL/P和NSCP发病风险中的作用。

利用二代测序数据探索SPRY基因家族与中国人群非综合征型唇腭裂的关联

目的:探索 SPRY 基因家族中的单核苷酸多态性及亲源效应与中国人群非综合征型唇腭裂发病风险的关联。方法:研究基于病例-双亲设计,以2016—2018年于北京大学口腔医院募集的 183个中国人群非综合征型唇裂合并或不合并腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)核心家系(549人)为研究对象。利用其二代测序数据中的 SPRY 基因家族相关信息,展开单核苷酸多态性和亲源效应分析。该测序研究采用二阶段设计,第一阶段对24个家系进行全外显子组测序探索潜在阳性信号,第二阶段在159个家系的独立样本中对第一阶段结果进行验证。采用问卷调查收集NSCL/P患者及其父母的基本情况、患病情况、临床特征及孕期环境暴露等信息。收集患儿及其父母的血液并提取DNA进行基因检测以获取遗传信息。单核苷酸多态性分析采用传递不平衡检验,亲源效应分析采用 Z 检验,统计分析使用PLINK(v1.07)软件完成。第一阶段的多位点分析采用以家系为基础的序列核心关联检验方法,由R软件(v3.5.1)famSKAT-RC包完成。采用Bonferroni法对验证结果进行多重检验校正。结果:经过质量控制,第一阶段共有22个 SPRY 基因家族的位点纳入分析,结合位点的注释、功能预测结果及统计检验结果,纳入rs1298215244 ( SPRY1 )和rs504122 ( SPRY2 )两个位点进入二阶段验证。二阶段传递不平衡检验发现,rs1298215244: T>C、rs504122: G>C两种常见变异以及rs504122: G>T罕见变异与NSCL/P的关联达到Bonferroni多重检验校正后的显著性水平,位于 SPRY1 的rs1298215244: T>C其亲源效应矫正前具有统计学意义,但未能通过多重检验校正。结论:发现 SPRY 基因家族中的单核苷酸多态性与中国人群NSCL/P的发病风险存在关联,但未发现 SPRY 基因家族具有亲源效应。

SLC25A20基因变异致肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症2例新生儿的临床及遗传学分析

目的探讨2例肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症(CACTD)患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2018年1月3日与11月19日于甘肃省妇幼保健院就诊的2例CACTD患儿为研究对象。采集患儿相关临床资料,应用家系全外显子组测序(trio-WES)进行基因检测,对变异位点进行Sanger测序验证与致病性分析。结果2例患儿均为男性,均以低血糖为主要临床表现。Trio-WES与Sanger测序显示患儿1携带SLC25A20基因c.49G>C(p.Gly17Arg)与c.106-2A>G复合杂合变异,分别遗传自其父母;患儿2携带SLC25A20基因c.199-10T>G纯合变异,遗传自其父母;其中c.49G>C(p.Gly17Arg)与c.106-2A>G均未见报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关标准与指南,c.49G>C(p.Gly17Arg)、c.106-2A>G、c.199-10T>G变异分别评级为可能致病性变异(PM2_supporting+PP3+PM3_strong+PP4)、致病性变异(PVS1+PM2_supporting+PM5+PP3)与致病性变异(PVS1+PM2_supporting+PP3+PP5)。结论结合患儿临床表型与基因型明确诊断为CACTD,为患儿治疗、家系遗传咨询和产前诊断预防提供参考依据。

XYLT2基因复合杂合变异致脊椎眼综合征1例患儿的临床及遗传学分析

目的探讨1例脊椎眼综合征(SOS)患儿的临床特征及遗传学病因,加强对SOS的认识与理解。方法选取2023年8月10日因"反复骨折2年余,双眼白内障术后"就诊于湖南省儿童医院医学遗传科的1例SOS男性患儿(3.5岁)为研究对象。收集相关临床资料,采集家系成员外周血样、提取基因组DNA并进行全外显子组测序(WES),用Sanger测序对候选变异进行验证,并对变异位点进行致病性分析。本研究通过了湖南省儿童医院医学伦理委员会的审查(伦理号:KYSQ2022-263)。结果患儿有反复骨折、双侧股骨弯曲、骨质疏松、白内障、房间隔缺损、发育迟缓等临床表现,产前超声示胎儿水肿、腹腔积液、胸腔积液、羊水多。家系WES及Sanger测序显示患儿XYLT2基因存在c.1103_1104delAG(p.Gln368Argfs*8)和c.1238_1253delinsA(p.Val413_Pro418delinsGlu)复合杂合变异,分别遗传自临床表型无异常的父亲和母亲。该2个变异既往均未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南与临床基因组资源中心(ClinGen)专家组建议,c.1103_1104delAG被判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4),c.1238_1253delinsA被判定为可能致病性变异(PM4+PM3+PM2_Supporting+PP4)。结论XYLT2基因c.1103_1104delAG和c.1238_1253delinsA复合杂合变异可能为上述SOS患儿的遗传学病因。上述研究成果进一步丰富了SOS的表型谱与变异谱,为该病患者的临床诊疗、预后评估、家系再生育咨询等提供了依据。

遗传性痉挛性截瘫5A型一个家系的临床表型及遗传学分析

目的探讨1个遗传性痉挛性截瘫5A型(SPG5A)家系的临床表型及遗传学特点。方法选取2022年8月15日在河南省儿童医院疑诊为遗传性痉挛性截瘫(HSP)的1个家系作为研究对象。收集该家系的临床资料,采集家系成员的外周血样,提取基因组DNA,进行家系全基因组测序(trio-WGS),对可疑致病性变异进行Sanger测序验证。结果该家系患儿为1岁男性,主要表现为小头畸形,颜面部、四肢远端及躯干背侧多毛,智力和运动发育落后,双下肢肌张力高,双侧膝腱反射亢进,病理征阳性;其父母及姐姐表型均未见明显异常。Trio-WGS检测发现患儿携带CYP7B1基因c.1250G>A(p.Arg417His)纯合变异,其母亲携带杂合变异,父亲和姐姐均为野生型,变异来源分析为8号染色体(chr8)母源单亲二倍体(UPD),Sanger测序与trio-WGS结果一致。既往未见chr8母源UPD导致SPG5A的报道。结论上述SPG5A患儿为复杂型HSP,chr8 CYP7B1基因c.1250G>A母源UPD可能是其遗传学病因。

KMT2D基因变异所致歌舞伎综合征1例

目的 探讨歌舞伎综合征(Kabuki syndrome, KS)临床表型及基因变异类型和基因检测诊断。方法 对患儿进行外周血家系全外显子测序,并通过Sanger DNA测序验证。结果 先证者为6岁5个月的女性患儿,表现为特殊面容、发育迟缓、惊厥发作、脑电图异常、反复中耳炎病史等。患儿外周血家系全外显子测序显示,KMT2D基因(NM003482)c.3094del(p.Leu1032TrpfsTer24)存在变异。该变异为移码变异。Sanger DNA测序结果显示患儿父亲、母亲均未携带该变异,表明该变异为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异解读标准,该基因变异分类为PVS1+PS2+PM2,属于致病性变异。结论 患儿确诊为由KMT2D基因变异导致KS1型,为常染色体显性遗传。本研究结果表明,对于疑似KS者应做到早诊断、早干预;对于已知基因无变异的患者,应根据国际共识标准进行临床诊断,并进行随访和遗传咨询。本研究进一步丰富了KS基因变异谱,为该病的诊断和遗传咨询提供依据。

X连锁智力障碍17个家系的临床特征及遗传学分析

目的对17个X连锁智力障碍(XLID)家系进行临床特征与遗传学病因分析。方法回顾性纳入2021年5月至2023年5月因不明原因智力障碍就诊于河南省人民医院遗传疾病科,并经核心家系全外显子组测序(trio-WES)确定为X连锁智力障碍的家系。收集先证者及其家系成员的临床资料,对其进行家系全外显子组测序、Sanger测序、X染色体失活(XCI)等检测,并根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南和家系共分离分析判断变异的致病性。结果17个家系的先证者男女比例为9∶8,年龄0.6~8岁,均表现为智力障碍和发育迟缓。共检测出14种变异,其中4种被评级为致病性(MECP2:c.502C>T、c.916C>T、c.806delG,IQSEC2:c.1417G>T),4种被评级为可能致病性(MECP2:c.1157_1197del、c.925C>T,KDM5C:c.2128A>T,SLC6A8:c.1631C>T),6种被评级为临床意义不明(KLHL15:c.26G>C,PAK3:c.970A>G、c.1520G>A,GRIA3:c.2153C>G,TAF1:c.2233T>G,HUWE1:c.10301T>A)。家系12、14、15经共分离分析,提示PAK3:c.970A>G、GRIA3:c.2153C>G、TAF1:c.2233T>G可能为其遗传学病因。XCI实验提示家系13表达母源X染色体与表达父源X染色体的比值约为81∶19,为非随机失活,PAK3:c.1520G>A可考虑为该家系的致病原因。结论本研究通过trio-WES诊断了17个XLID家系的遗传学病因。Sanger测序和XCI技术能够为诊断XLID提供帮助。

ANKRD11基因新变异所致KBG综合征患儿3例的临床及遗传学分析

目的探讨3例KBG综合征患儿的临床与遗传学特征。方法选取2019年10月至2020年9月于郑州大学第一附属医院就诊的3例KBG患儿为研究对象。收集2个家系3例患儿及其家系成员的临床资料,并进行家系全外显子组测序(trio-WES)和Sanger测序。结果3例患儿均有喂养困难、先天性心脏缺陷和特殊面容等表现。家系1中的2例患儿均检出ANKRD11基因c.6270delT(p.Q2091Rfs*84)新发杂合变异;家系2中的1例患儿检出ANKRD11基因c.6858delC(p.D2286Efs*51)新发杂合变异,遗传自具有轻微临床表型的母亲。结论ANKRD11基因移码变异可能是3例KBG综合征患儿的遗传学病因。上述发现丰富了ANKRD11基因的变异谱。

颅额鼻综合征患者1例的临床及遗传学分析

目的探讨1例颅额鼻综合征(CNFS)患者的临床特征及遗传学病因。方法选取2021年11月13日于贵阳市妇幼保健院就诊的1例CNFS患者为研究对象。收集患者的临床资料,抽取患者及其父母的外周静脉血样,进行家系全外显子组测序(trio-WES)与Sanger测序验证,并对候选变异进行生物信息学分析。结果患者为15岁女性,以前额膨凸、眼距与鼻背过宽、双鼻尖为主要临床表现。基因检测结果提示其携带EFNB1基因c.473T>C(p.M158T)杂合错义变异,其父母均未携带该变异。生物信息学分析:EFNB1基因c.473T>C(p.M158T)变异在HGMD及ClinVar数据库中未见收录,在1000 Genomes、ExAC、gnomAD及神州基因组数据云等数据库中均未见人群携带频率收录;经REVEL在线软件预测,该变异对基因或基因产物可造成有害影响;经UGENE软件分析,该变异位点所编码的氨基酸在不同物种间高度保守;经AlphaFold2软件进行3D建模显示,该变异可能影响Ephrin-B1蛋白的结构与功能。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南与临床基因组资源中心(ClinGen)的建议,该变异被评级为致病性变异。结论结合患者的临床特征与基因检测结果,确诊其为CNFS,EFNB1基因c.473T>C(p.M158T)杂合错义变异可能为该患者的遗传学病因。上述发现为其家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。

中国人群WNT代谢通路与非综合征型唇腭裂的亲源效应分析

目的非综合征型唇裂合并或不合并腭裂(NSCL/P)是一类常见的出生缺陷,遗传致病因素一直是其病因学研究的热点。本研究拟基于家系设计在WNT代谢通路基因中探索亲源效应对NSCL/P发病风险的影响。方法本研究人群为"唇腭裂的基因组学国际合作组研究"项目在中国地区募集的806个NSCL/P核心家系。利用对数线性模型探索WNT基因及其单体型的亲源效应与疾病的关联,采用Wald检验探索亲源效应与环境因素的交互作用。经过Bonferroni多重检验校正后,统计学检验的显著性阈值设为P<3.47×10^-4。结果质量控制后共纳入7个基因上144个单核苷酸多态性位点进行分析。结果显示,NSCL/P家系中有8个位点具有潜在的亲源效应(P<0.05),但经Bonferroni多重检验校正后,均未达到统计学显著性水平(P>3.47×10^-4)。NSCL/P家系中位于WNT9A rs4074668- rs12725747单体型(T-A)具有亲源效应,且经Bonferroni校正后差异仍有统计学意义(P=2.74×10^-4)。但该单体型的亲源效应与环境因素(被动吸烟、复合维生素补充)的交互作用并未达到统计学显著水平。结论WNT代谢通路基因可能通过亲源效应影响NSCL/P的发生风险。位于WNT9A基因rs4074668-rs12725747单体型(T-A)亲源效应与NSCL/P发病风险存在显著关联。未来仍需其他独立样本验证以进一步确认WNT代谢通路在NSCL/P发生中的作用。